Объем распределения

Распределение в соответствии с химическим сродством

Вещества, с высоким химическим сродством к определенным молекулам, молекулярным комплексам и т.д., накапливаются в тканях, содержащих такие молекулы в больших количествах. Типичным примером является угарный газ (СО), избирательно взаимодействующий с гемопротеинами, содержащими двухвалентное железо и, в частности, с гемоглобином. Вещество накапливается в силу этого преимущественно в крови отравленных.

Стронций и свинец - металлы, в известном отношении близкие кальцию. При поступлении в организм они первоначально накапливаются в паренхиматозных органах. Однако поскольку кальций подвержен постоянному обмену, Sr и Pb постепенно замещают его в тканях и в соответствии с химическим сродством депонируются преимущественно в костях.

Распределение веществ модифицируется внешними условиями. Так, CN^- обладает высоким сродством к гемопротеинам, содержащим трехвалентное железо. При ингаляции синильной кислоты CN^- связывается с цитохромокидазой, каталазой, пероксидазой тканей. Однако, если с помощью метгемоглобинообразователей (азотистокислый натрий, алкиламинофенолы и т.д.) перевести железо гемоглобина в трехвалентную форму, СN^- будет связываться преимущественно с метгемоглобином, т.е. накапливаться в крови.

Если вещество в дозе "Д" ввести внутривенно и оно, в соответствии со способностью преодолевать гистогематические барьеры и клеточные мембраны, распределится в жидкостях и тканях организма, то, основываясь на определении его концентрации в плазме крови "С", можно рассчитать кажущийся объем распределения (V_d).

Сравнивая V_d с объемами различных компартментов, можно ориентировочно оценить, в каком из них будет преимущественно накапливаться вещество. У взрослого человека масса воды составляет 50 - 70% от массы тела (у мужчины - 60 - 65%, у женщины - 50 - 55%) (табл. 2). Объем плазмы крови равен 4 - 4,5%, экстрацеллюлярной жидкости - 11 - 13%.

Таблица 2. Относительный объем компартментов организма

Компартмент	Объем (%)
Внутриклеточная вода
Межклеточная вода: -Плохо диффундирующая -Легко диффундирующая	12 11
Вода плазмы крови
Жир
Прочие жидкости

Если вещество не растворимо в липидах, оно будет накапливаться в водной фазе: плазме крови V_К или одновременно внеклеточной V_E и внутриклеточной V_C жидкости. Если допустить, что вода этих жидкостей имеет одинаковую способность растворять химические соединения, можно ожидать, что:

С = Д/(V_К + V_E + V_C)

Если вещество распределится только внутри сосудистого русла:

С = Д/(V_К),

если экстрацеллюлярно:

С = Д/(V_К + V_E).

В ходе токсикологических исследований принято определять абсолютный и относительный объемы распределения:

V_абс = Д/С (л);

V_относ = Д/С М (л/кг), где

Доза - "Д" выражается в граммах; концентрация - "С" в г/л; масса тела - "М" в кг.

При умножении V_относ на 100 получаем его значение в % от массы тела.

Например, после внутривенного введения химического вещества (Д = 0,5 г) человеку массой 60 кг при установления состояния равновесия в организме концентрация его в плазме крови равна 0,04 г/л. В результате имеем:

V_абс = 0,5/0,04 = 12,5 л

V_относ = 12,5/60 = 0,208, т.е. 20,8%

Таким образом, можно предположить, что соответствующее соединение главным образом накапливается экстрацеллюлярно.

Значения объемов распределения некоторых веществ в организме человека представлены на таблице 3.

Таблица 3. Объем распределения некоторых ксенобиотиков

Вещество	Vd (л/кг)	Вещество	Vd (л/кг)
Дигитоксин Метанол Этанол Изопропанол Литий Этиленгликоль Пиндолол Анаприлин	0,5 0,6 0,6 0,6 0,79 0,8 2,0 3,0 - 4,0	Окспренолол Метаквалон Орнид Флекаинид Мексилитин Амитриптилин Нортриптилин Галоперидол	6,0 6,0 7,0 8,7 7,0 - 10,0 20,0 21,0 23,0

(цит. по Марковой И.В., 1998)

Многие вещества имеют относительный объем распределения более 70 и даже более 100%. Этот на первый взгляд лишенный смысла факт, указывает на то, что соединения активно связываются со структурными элементами клеток, депонируются в тканях (преимущественно в жировой). Концентрация их в плазме крови при этом остается низкой.

Поэтому до изучения растворимости вещества в липидах, его способности связываться с белками крови и тканей и т.д., интерпретация результатов носит сугубо предварительный характер. Поскольку содержание жира у разных людей неодинаково объем распределения для липофильных веществ также подвержен существенным колебаниям.

Анализ величины объема распределения сопряжен и с другими трудностями. Так, если вещество достаточно быстро удаляется из организма, существенное значение приобретает правильность выбора времени определения его концентрации в плазме. Если это сделано слишком рано, не успевает установиться равновесие в системе распределения ксенобиотика, если слишком поздно - большая часть вещества будет элиминирована из организма.

Для преодоления трудностей необходимо использовать дополнительные методические приемы, в частности определять величину полуэлиминации токсиканта (см. ниже).

Дата добавления: 2014-12-08