Характеристики связывания ксенобиотиков

Перечень связывающихся на белках крови молекул простирается от простых неорганических до сложных макромолекулярных соединений. Достаточно хорошо это явление изучено применительно к разнообразным лекарственным препаратам (таблица 5).

Таблица 5. Связывание некоторых лекарственных препаратов белками плазмы крови

Вещество	Связывание (%)	Вещество	Связывание (%)
Трамал Соталол Метопролол Кодеин Морфин Амидопирин Кофеин Дигоксин Теофиллин Резерпин Атропин Фенобарбитал Клофилин Димедрол Пиндолол Сульфален	5 5 12 7 - 25 20 -35 25 - 30 35 20 - 40 40 40 50 50 55 40 - 70 40 - 70 65 - 80	Дезипрамин Доксепин Окспренолол Анаприлин Метадон Галоперидол Аминазин Дифенин Сулфадиметоксин Хлорпротиксен Амитриптилин Дигитоксин Бутадион Пироксикам Тиоридазин	70 - 90 80 80 90 90 90 90 87 - 95 90 - 99 95 - 98 91 - 97 95 99 99 99,5

(цит. по Марковой И.В., 1998)

Связь веществ с белками - спонтанно протекающая реакция, не требующая затрат энергии и зависящая только от их строения.

В основе процесса, как правило, лежит установление гидрофобных, реже ионных и водородных, связей между участниками взаимодействия. Установлено, что с увеличением молекулярной массы ксенобиотика, длины алкильных радикалов в молекуле вероятность его связывания белками возрастает. Включение в молекулу галогенов делает связь вещество-белок более прочной. Влияние различных заместителей возрастает в ряду: Cl< Br< J. Наличие N-ацильных радикалов в молекуле также упрочивает связь. Галогенированные углеводороды прочно связываются с альбуминами, но еще прочнее с липопротеинами. Липофильные ФОС связываются и с альбуминами и с липопротеинами (таблица 6).

Таблица 6. Связывание ксенобиотиков различного строения с альбуминами и липопротеинами

Токсикант	Количество связавшегося вещества (%)	Связано альбумином (%)	Связано ЛПНП* (%)	Связано ЛПВП** (%)
ДДТ Диэлдрин Линдан Паратион Диазинон Карбарил Карбофуран Альдикарб Никотин	99,9 99,9 98,0 98,7 96,6 97,4 73,6 30,0 25,0	35 12 37 67 55 99 97 94 94	35 50 38 21 31 < 1 1 2 2	30 38 25 12 14 < 1 2 4 4

* ЛПНП - липопротеины низкой плотности

**ЛПВП - липопротеины высокой плотности

(Malwall B.P., Guthrie F.E., 1981)

Связывание с белками - один из важных факторов, определяющих особенности токсикокинетики некоторых металлов. Ключевую роль здесь играют низкомолекулярные, содержащие SH-группы металлсвязывающие белки - металлотионеины, усиленно синтезируемые в ответ на поступление целого ряда металлов (Сd, Zn и т.д.) в организм. Эти белки активно соединяются с металлами, формируя ковалентную связь, и при острых воздействиях снижают их токсичность. Так, предварительное введение экспериментальным животным цинка, индуцирующего синтез металлотионеинов, защищает их от смертельной дозы Сd (Gunn et al., 1964). Печень и почки - органы, в которых синтез металлотионеинов проходит с наивысшей скоростью. Именно в этих органах первоначально накапливается и большая часть металла, поступившего в организм. При длительном поступлении в организм (хорошо изучено на примере кадмия) комплекс металл-металлотионеин появляется в крови. Источником циркулирующего в крови комплекса, как полагают, является печень. Интересно отметить, что накопление связанного кадмия в почках в большом количестве приводит к развитию нефропатии. Комплекс Сd-металлотионеин при системном введении экспериментальным животным вызывает некроз клеток эпителия проксимального отдела почечных канальцев. Вероятно, в этих структурах происходит захват циркулирующего в крови Сd-металлотионеина. У грызунов, которым хронически вводили Сd, нефропатия не развивалась до тех пор, пока концентрация комплекса Сd-металлотионеин в сыворотке крови не становилась достаточно высокой.

Дата добавления: 2014-12-08