Выделение печенью

В отношении ксенобиотиков, попавших в кровоток, печень выступает и как орган экскреции и как основной орган их метаболизма. Печень выделяет химические вещества в желчь, причем не только экзогенные, но и эндогенные, такие как желчные кислоты, желчные пигменты, электролиты.

Выделяющиеся вещества должны проходить через барьер, образуемый эндотелием печеночных синусов, базальной мембраной и гепатоцитами. Структура барьера более подробно рассмотрена ранее.

В процессе экскреции ксенобиотиков осуществляется в два этапа:

- захват гепатоцитами;

- выделение в желчь.

Оба этапа могу проходить либо в форме простой диффузии, либо активного транспорта. Механизм выделения определяется строением вещества:

1. Захват гепатоцитами.

А. Диффузия:

- липофильные молекулы.

Б. Система активного транспорта:

- желчные кислоты и соединения с близким строением (фаллотоксин);

- билирубин;

- органические анионы (варфарин, оротовая кислота, рифампицин);

- органические катионы (четвертичные соединения азота, прокаинамид);

- нейтральные органические молекулы (оуабаин, стероидные гормоны);

- металлы (железо, кадмий).

В. Пиноцитоз:

- макромолекулы, протеины;

2. Билиарная экскреция.

А. Диффузия:

- неорганические ионы.

Б. Система активного транспорта:

- желчные кислоты;

- органические анионы;

а) без биотрансформации:

- хлортиозид и др.

б) после конъюгации:

- билирубин, стероиды, гексахлорфенол и др.

- органические анионы (тубокурарин);

- нейтральные органические соединения (оуабаин, моносахариды).

3. Пиноцитоз:

- макромолекулы, белки.

Свободная диффузия веществ, связанных с белками плазмы крови, практически не возможна. Напротив, путем активного захвата (пиноцитоза) из плазмы могут удаляться и связанные с белками вещества.

Ксенобиотики, попавшие в гепатоциты, отчасти определяются в цитозоле, отчасти - в отдельных субклеточных фракциях. Как известно в печени осуществляется метаболизм многих веществ. Именно они, прежде всего, и фиксируются различными протоплазматическими структурами. Часть соединений, в том числе и эндогенных (билирубин), находится в цитозоле в связанной с белками форме, что также имеет значение для их элиминации и детоксикации. Гепатоциты синтезируют специальные белки, ответственные за выведение ксенобиотиков из клеток, это так называемые мультиспецифичные переносчики органических анионов (MRP) и р-гликопротеины (P-gp). Оба типа белков первоначально были обнаружены в клетках резистентных к токсическому действию противоопухолевых препаратов. Позже было установлено, что их функция - активный транспорт ксенобиотиков через клеточные мембраны. MRP способны переносить лиганды, конъюгированные с глутатионом, глукуроновой кислотой, сульфатом. Таким образом, ll фаза метаболизма не только превращает вещества в более растворимые в воде, но и "подготавливает" к активному транспорту за пределы клетки. P-gp транспортируют в основном жирорастворимые ароматические соединения с молекулярной массой 300 - 500 дальтон и амфифильные молекулы, содержащие катионную аминогруппу.

В желчи в том или ином количестве обнаруживаются вещества, относящиеся практически ко всем классам химических соединений. В соответствии со значением коэффициента С_Ж/С_П (С_Ж - концентрация в желчи; С_П - концентрация в плазме крови) ксенобиотики могут быть разделены на три группы.

Вещества, выделяющиеся печенью путем простой диффузии, могут оказаться в желчи лишь в концентрации, равной его концентрации в плазме крови (С_Ж = С_П). Так, для ионов Na⁺, K⁺, Cl^- коэффициент С_Ж/С_П приблизительно равен 1,0.

Для веществ, попадающих в гепатоцит, а затем и в желчь, с помощью механизмов активного транспорта, коэффициент может быть существенно выше 1,0. Как правило, активно выделяются печенью амфифильные вещества, содержащие в молекуле как полярные, так и неполярные группы. У некоторых соединений, нашедших применение в клинической практике, значение коэффициента очень велико (прокаинамид-этобромид - 118, хинин - 19,7). Из веществ, активно секретируемых в желчь, наиболее изученным является бромсульфолеин. У крыс при введении в дозе 5 мг/кг лишь 10% сохраняется в плазме крови, а 90% переходит в ткани, из них 80% - в печень, с последующим выделением в желчь.

Наконец, некоторые химические вещества плохо проникают в гепатоциты и желчь. Для них коэффициент С_Ж/С_П меньше 1,0. Среди таковых - макромолекулы, например, инсулин, фосфолипиды, белки.

Молекулярная масса соединения является важнейшим фактором, определяющим путь его элиминации. Существует порог, ниже которого располагаются вещества, выделяющиеся преимущественно через почки, выше - через печень. Значение порога достаточно условно, поскольку неодинаково у представителей различных видов: у крыс - 325 дальтон, у морских свинок - 400, у кроликов - 475, 500 - 700 - у человека. Кроме того, преимущественно через почки выделяются вещества, хорошо растворяющиеся в воде, даже с молекулярной массой выше "пороговых" значений (таблица 4).

Таблица 4. Экскреция производных бифенила у крыс

Ксенобиотик	Мол. масса	Моча (%)	Кал (%)
Бифенил 4-монохлорбифенил 4,4-дихлорбифенил 2,4,5,2,5-петахлорбифенил 2,3,6,2,3,6-гексахлорбифенил

(Hodgson E., Guthrie F.E., 1980)

Попавшие в желчь вещества увеличивают ее осмотическое давление, что вторично способствует переходу в этот секрет воды и растворенных в ней ионов. Вследствие этого ксенобиотики, активно выделяющиеся в желчь, в той или иной степени обладают желчегонным действием.

Печеночный клиаренс определяется как:

Cl = F_hep (C_a - C_v)/C_a, где

C_a - концентрация веществ в крови печеночной артерии и портальной вены;

C_v - концентрация веществ в крови печеночной вены;

F_hep - интенсивность печеночного кровотока (мл/мин).

Если захват вещества гепатоцитами осуществляется с большой скоростью, то клиаренс пропорционален скорости печеночного кровотока. Эта величина в норме у человека составляет около 1 мл/мин на г печеночной ткани.

Скорость выведения некоторых веществ в желчь весьма велика. Например период полувыведения бенз(а)пирена печенью крыс после внутривенного введения составляет около 1,7 минуты, т.е. в течение 5 минут выделяется около 60% от введенной дозы. Однако это совсем не означает, что с такой же скоростью вещество выводятся из организма. Дело в том, что если с желчью выделяется липофильное соединение, то в просвете кишечника, оно подвергается быстрой обратной резорбции и по системе портальной вены вновь поступает в печень - развивается "внутрипеченочная циркуляция" ксенобиотика. Поэтому жирорастворимые вещества (в том числе и бенз(а)пирен) надолго задерживаются в организме. Их элиминация возможна лишь в результате биотрансформации в той же печени и/или других органах (см. выше). Таким образом, путем билиарной экскреции из организма с калом могут выделяться только плохо растворимые в жирах соединения.

Дата добавления: 2014-12-08