Вещества, действующие на возбудимые мембраны и нарушающие механизмы ионного транспорта

Конвульсанты, активирующие возбуждающие процессы в ЦНС

К числу веществ, вызывающих судороги путем активации возбуждающих систем мозга, относятся соединения, непосредственно действующие на возбудимые мембраны нейронов, либо иными способами усиливающие проведение нервных импульсов в холинергических и глутаматергических синапсах (см. таблицу). Структура некоторых таких токсикантов показана на рисунке 1.

Рисунок 1. Структура некоторых конвульсантов

Пентилентетразол (ПТЗ) является представителем группы тетразолиевых конвудьсантов, непосредственно действующих на возбудимые мембраны нейронов ЦНС. Зарин, представитель огромного класса фосфорорганических соединений (ФОС), и физостигмин из группы карбаматов, являются ингибиторами холинэстеразы, возбуждающими холинэргические структуры мозга. Наконец, каиновая кислота - агент, действующий на центральные рецепторы возбуждающих аминокислот (глутамата).

Пентилентетразол (метразол)

В серии производных тетразола от триметилентетразола до гептаметилентетразола, судорожная активность возрастает с увеличением числа метиленовых групп в молекуле (таблица 12). Высказывается предположение, что их активность определяется способностью растворяться в липидах: чем выше коэффициент распределения масло/вода, тем активнее агент. Пентилентетразол (ПТЗ) широко используется в экспериментальной медицине для моделирования судорожного синдрома, при скрининге новых антиконвульсантов.

Таблица 12. Дозы производных тетразола, вызывающие судорожный синдром у мышей при внутрибрюшинном способе введения

Название	Эффективная доза (мг/кг)
Триметилентетразол Тетраметилентетразол Пентаметилентетразол (ПТЗ) Гексаметилентетразол Гептаметилентетразол

Вещество легко абсорбируется из мест введения и быстро распределяется в организме, преимущественно в водной фазе. С протеинами плазмы крови связывается менее 9% введенного соединения. ПТЗ подвергается метаболическим превращениям под влиянием микросомальных энзимов. Менее 5% введенного соединения выводится в неизменной форме. Основной путь выведения - через почки. Период полуэлиминации из плазмы крови крысы составляет от 2,5 до 6 часов.

Действуя в предсудорожных дозах, вещество вызывает усиление двигательной активности. Сенсорная стимуляция (свет, звук, прикосновение), на этом фоне, не приводит к развитию приступа судорог, как это имеет место при отравлении стрихнином. Более высокие дозы вещества вызывают генерализованные клонико-тонические судороги.

Механизм действия ПТЗ до конца не выяснен. Установлено, что токсикант обладает прямым действием на возбудимые мембраны. Эти данные получены в опытах с изолированными нейронами, в условиях, при которых синаптические влияния исключены. ПТЗ в концентрациях от 10 до 70 мМ вызывает медленно-волновую осциляцию мембранного потенциала и разряды импульсов. Полагают, что в основе эффекта лежит способность увеличивать проницаемость возбудимых мембран для ионов хлора и калия и вызывать тем самым их деполяризацию. Имеются противоречивые данные о способности вещества угнетать активность Na⁺-K⁺-АТФазы.

Другим важным механизмом действия ПТЗ является его способность избирательно блокировать постсинаптическое торможение нейронов ЦНС млекопитающих, опосредованное ГАМК.

Оуабаин

Классическими представителями этой группы веществ являются гликозиды дигиталиса и, в частности, оуабаин (G-строфантин). Молекулы всех гликозидов этой группы представляют собой комплекс агликона (генина) с одной или несколькими молекулами сахаров (гликоны). Фармакологическую и токсикологическую активность веществ определяет структура агликона. Однако токсикокинетические характеристики веществ, в частности способность проникать через биологические барьеры, зависит от гликона.

Оуабаин содержит в молекуле один остаток рамнозы, присоединенный к С-3 углеродному атому полициклической структуры, стероидной природы (рисунок 2). Вещество выделяют из семян растения Strophanus gratus.

Рисунок 2. Структура молекулы оуабаина

Оуабаин всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его действие начинается спустя 5 - 10 минут после приема. Максимальная активность проявляется через 30 минут и продолжается в течение полутора часов. Период полувыведения у человека составляет 21 час. Выделение в основном осуществляется через почки. У взрослых вещество очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Отчетливое центральное действие препарата выявляется только при внутрижелудочковом способе введения. Максимальная концентрация при этом определяется в гиппокампе и гипоталамусе. Полагают, что проникновение гликозида внутрь нервной клетки осуществляется с помощью натрий-калий АТФ-азы по механизму аналогичному для транспорта калия. in vitro увеличение содержания калия в инкубационной среде блокирует поступление оуабаина внутрь клетки.

Из-за плохой проницаемости ГЭБ для оуабаина его действие на ЦНС при системном введении выражено слабо. В эксперименте у взрослых крыс судорожный эффект не развивается даже при действии в дозах близких к ЛД₅₀ (70 мг/кг). Судороги вызывают путем введения вещества в ткань или внутрь желудочков мозга. У крысят в возрасте 3 - 9 дней, когда ГЭБ не сформирован, среднеэффективная судорожная доза составляет около 2 мг/кг.

В основе судорожного действия вещества (как и других гликозидов группы дигиталиса) лежит способность нарушать активность Na⁺-K⁺-АТФазы, что приводит к снижению содержания калия и увеличению натрия внутри нейронов, деполяризации их мембран, гиперактивации нервных клеток и судорогам.

Таким образом, гликозиды нельзя отнести в полной мере к группе конвульсантов, но на их основе, при модификации молекулы, обеспечивающей проникновение веществ в мозг через ГЭБ, могут появиться вещества с высокой судорожной активностью.

Средства специфической терапии отсутствуют.

Фторэтил (гексафтордиэтиловый эфир)

Фторэтил - летучее вещество, родственное современным фторсодержащим общим анестетикам, вызывающее у лабораторных животных приступы тяжелых клонико-тонических судорог, как при вдыхании, так и при системном введении в организм (Krantz et.al, 1957). Вещество быстро выделяется из организма через легкие и поэтому действие его кратковременно.

Будучи чрезвычайно близким, по строению и свойствам, фторсодержащим ингаляционным анестетикам (см. ниже), фторэтил обладает совершенно иной физиологической активностью. Его изомер - гексафторизопропил - (CF₃)₂CHOCH₃, практически не обладает свойствами конвульсанта. Полагают, что в основе действия токсиканта лежит способность активировать инфлюкс натрия через возбудимые мембраны, вызывая тем самым активацию нейронов. Не исключено, что в процессе метаболизма фторэтила образуется трифторацетат - вещество близкое по строению фторацетату. Как известно (см. ниже), целый ряд фторкарбоновых кислот, эфиров фторкарбоновых кислот, фторированных спиртов, способных метаболизировать в организме с образованием фторуксусной кислоты, проявляют свойства конвульсантов.

Фенобарбитал, диазепам, этосуксимид - устраняют судорожный синдром, вызываемый фторэтилом.

Дата добавления: 2014-12-08