Вещества, активирующие глютаматэргические структуры мозга

Глютамат представляет собой аминокислоту, в высокой концентрации содержащуюся в структурах центральной нервной системы. Она образуется путем аминирования -кетоглютаровой кислоты. Декарбоксилирование глютаминовой кислоты под влиянием фермента декарбоксилазы (ДГК) приводит к образованию ГАМК. Действуя в малых количествах, глютамат возбуждает нейроны спинного мозга, коры головного мозга, мозжечка и других структур ЦНС млекопитающих. Установлено, что вещество является нейромедиатором, выделяющимся в специальных синаптических структурах и взаимодействующим с глютамат-чувствительными рецепторами постсинаптических мембран.

Основными глютаматергическими нейрональными трактами ЦНС являются: кортико-стриатный, энторинал-гипокампальный; первичные слуховые волокна кохлеарного ядра, боковой обонятельный, ретино-тектальный, зрительный кортико-тектальный, зрительный кортико-геникулярный, кортико-таламический и др. (McGeer, McGeer, 1980).

Деполяризация постсинаптической мембраны, развивающаяся после действия глютамата на рецепторы, связана с увеличением её проницаемости для ионов натрия. Глютаматергические рецепторы активируются также такими веществами как аспарагиновая кислота, N-метил-D-аспарагиновая кислота (NMDA), -амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоаозолпропионовая кислота (АМПК) и др. Эти возбуждающие аминокислоты не способны проникать через гематоэнцефалический барьер, но вызывают судорожный синдром при их внутрицеребральном введении экспериментальным животным. По способности вызывать судороги аналоги глютамата могут быть ранжированы следующим образом: NMDA (0,5 мМ/кг) > иботеновая кислота (1,0 мМ/кг), D,L-гомоцистеиновая кислота > N-метил-L-аспартат (> 1 мМ/кг) > L-глютамат (20 мМ/кг) > D-глютамат > L-аспартат. Неодинаковая чувствительность глютаматергических рецепторов разных структур мозга к агонистам, позволила выделить несколько подтипов этих рецепторов: NMDA-чувствительный, каинатный, квисквалатный, метаботрофный рецепторы.

Токсические проявления системного действия глютамата в больших дозах у млекопитающих - это судороги (крысы, кошки) и рвота (собаки, обезьяны). У людей картину отравления глютаматом называют "синдром китайского ресторана" (поскольку в этих заведениях подают пищу богатую глютаматом), она характеризуется болями и ощущением жжения в верхней половине тела, возбуждением.

Веществом, широко использующимся в эксперименте в качестве судорожного агента, является каиновая кислота.

Каиновая кислота - одна из целой серии аминокислот, выделенных из растений, грибов, водорослей японским химиком Takemoto (1978). Многие из этих аминокислот структурно напоминают глютамат и обладают возбуждающими свойствами. Каиновая кислота является наиболее активным агентом. Судорожный синдром в эксперименте вызывают внутрицеребральным введением каината, поскольку вещество плохо проникает через ГЭБ. Богатым природным источником каиновой кислоты являются морские водоросли Digenea simplex.

Интересной особенностью действия агонистов возбуждающих аминокислот является их способность вызывать гибель нейронов мозга, активирующихся глютаматом, через механизм гиперактивации глютаматергических рецепторов. Это свойство получило название эксайтотоксическое действие (exceitotoxic action). В основе эффекта, как полагают, лежит нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция в перевозбужденных нейронах.

В настоящее время синтезировано большое количество антагонистов глютамата, как неконкурентных (кетамин, фенциклидин, МК-801 - дозицилпин и др.), так и конкурентных (кинуренат, 2-амино-5-фосфоновалериановая кислота, 2-амино-7-фосфоногептаноевая кислота и др.), обладающих противосудорожной активностью.

Дата добавления: 2014-12-08