Облигатные гепатотоксиканты

Краткая характеристика гепатотоксикантов

Zimmerman в 1978 г предложил относить вещества, вызывающие поражение печени к одной из двух групп: (1) облигатные гепатотоксиканты и (2) повреждающие орган лишь у чувствительных индивидов (идиосинкратические).

Облигатные гепатотоксиканты вызывают дозо-зависимый эффект, как правило, воспроизводимый в опытах на экспериментальных животных. Идиосинкратические гепатопатии развиваются у лиц с особой чувствительностью к определенным веществам. Этот вид патологии не воспроизводится в эксперименте и не носит дозо-зависимый характер.

В основе прямого цитотоксического действия веществ обеих групп на печень лежат следующие механизмы:

- повреждение механизмов транспорта веществ через мембраны гепатоцитов и клеточных органелл;

- повреждение механизмов биоэнергетики в клетках печени;

- дизагрегация рибосом и эндоплазматического ретикулума;

- нарушение нуклеинового обмена в ядрах клеток;

- блок или задержка выделения из гепатоцитов естественных метаболитов.

Механизмы опосредованного действия токсикантов на печень чрезвычайно редки. В качестве примера можно привести эффекты некоторых металлов, которые первоначально повреждают почки, что приводит к накоплению в крови таких веществ как мочевина, аммиак и т.д. Эти вещества, действуя на печень, вызывают её повреждение.

Наименее изученным механизмом гепатотоксичности является стимуляция аутоиммунных процессов, развивающихся вследствие взаимодействия токсиканта с нативными макромолекулами клеток печени (главным образом белками). Одним из примеров подобного механизма считают повреждение печени этанолом при хроническом алкоголизме.

Повреждение печени может быть следствием действия на орган токсикантов или продуктов их метаболизма.

Некоторые токсиканты в процессе метаболизма инициируют в гепатоцитах генерацию свободных радикалов, активных форм кислорода. Эти продукты вызывают перекисное окисление липидов, физико-химическую деструкцию белков, нуклеиновых кислот, нарушают внутриклеточный гомеостаз кальция. В итоге - функциональные нарушения, проявляющиеся стеатозом, некроз клеток печени. К числу веществ, реализующих таким образом токсическое действие, относятся, в частности, четырёххлористый углерод, другие галогенированные углеводороды, паракват.

В условиях эксперимента показано, что сероуглерод вызывает жировое перерождение гепатоцитов, кровоизлияния в ткань органа у лабораторных животных. Отмечается также увеличение печени, угнетение активности энзимов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. Наиболее изученными гепатотоксикантами на сегодняшний день являются четырёххлористый углерод и хлороформ. Следствием поражения этими веществами являются стеатоз и некроз клеток печени 111 зоны ацинуса (центролобулярный некроз). Аналогичным действием на орган обладают некоторые другие хлорированные углеводороды: трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан и др. При изучении биоптатов печени отравленных выявляются эозинофильная инфильтрация перипортальных отделов печени, холестаз. При электронной микроскопии пораженных гепатоцитов выявляются пролиферация пероксисом, гладкого эндоплазматического ретикулума. При повторных воздействиях указанных веществ в высоких дозах возможно развитие цирроза. Контакт с малыми количествами токсикантов не вызывает повреждений печени.

Большинство гепатотоксикантов вызывают повреждение печени путём прямого взаимодействия со структурами клеток. В основе действия лежит образование химических связей между токсикантом или продуктами его метаболизма с макромолекулами, сопровождающееся нарушением их физиологических свойств. Характер образующихся связей может быть различным. Такие вещества, как ацетаминофен, бромбензол и др., образуют ковалентные связи с субстратом, фаллоидин, аманитин связываются нековалентно. Повреждение печени, вызываемое этими веществами, проявляется цитотоксическим (стеатоз, некроз) и холестатическим (желтуха) эффектами.

Этанол можно рассматривать как прямой гепатотоксикант. Хроническая интоксикация спиртом сопровождается жировым перерождением печени, нарушением метаболических процессов в органе. Вещество может вызвать и некроз гепатоцитов либо благодаря действию образующегося в ходе его метаболизма ацетальдегида, либо - энергетическому дефициту вследствие резкого усиления потребления клетками печени кислорода. Этанол, являясь индуктором микросомальных ферментов, при длительном приёме потенцирует гепатотоксическое действие токсикантов, подвергающихся в печени биоактивации, усиливая процесс их метаболизма, например, хлорированных углеводородов, ацетаминофена и др.

Холестатические гепатотоксиканты, повреждая желчные ходы, избирательно нарушая механизмы экскреции желчи, угнетают захват гепатоцитами из плазмы крови веществ, подлежащих выведению.

4,4-диаминодифенилметан (отвердитель пластмасс), случайно попав в муку, стал причиной, в своё время, в Англии целой эпидемии холестатических желтух. Аналогичные поражения отмечались в Испании. Они были вызваны анилином, контаминировавшим рапсовое масло. Поражение желчных ходов вызывает паракват. В эксперименте на лабораторных животных показана способность некоторых микотоксинов, например спиродесмина, вызывать повреждение желчных ходов. Чувствительность к этим веществам у различных людей варьирует в широких пределах, однако эффект носит дозо-зависимый характер.

Механизм действия холестатиков практически неизвестен.

Дата добавления: 2014-12-08