Число больных, которых необходимо лечить - мера определения сравнительной эффективности

Классификация вмешательств в зависимости от уровня доказательности, убедительности доказательств, величина эффекта и точности его измерения. Количественное выражение эффекта лечения и основные параметры предоставления эффекта

Рейтинговая система оценка клинических исследований. Классификация вмешательств в зависимости от уровня доказательности, убедительности доказательств, величина эффекта и точности его измерения. Количественное выражение эффекта лечения. Основные параметры предоставления эффекта. ЧБНЛ как мера определения сравнительной эффективности.

Необходимость соблюдения стандартов описания структуры и предоставления результатов клинического исследования

Вопросы соблюдения и предоставления результатов клинического исследования на основании клинических медицинских стандартов медицинской помощи в нашем государстве регламентированы Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТР 52379-2005 “Надлежащая клиническая практика” (Федеральное агентство по техническому регулированию и метрологии. Москва, 2005).

Надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice; GCP) представляет собой международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований.

Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), и что данные клинического исследования достоверны.

Целью настоящего национального стандарта является установление единых со странами Европейского Союза, Соединёнными Штатами Америки и Японией правил, что должно способствовать взаимному признанию данных клинических исследований уполномоченными органами названных стран.

Опираясь на изложенные данные в предыдущем подразделе можно сделать вывод, что соблюдения всех требований и правил формирования стандартов может быть достигнуто только в случае пошагового выполнения их структурных элементов с применением доказательных и достоверных результатов клинических исследований. В противном случае достичь качественной эффективной медицинской помощи не представляется возможным.

5.3.1. Рейтинговая система оценка клинических исследований

Как ранее было изложено, концепция доказательной медицины предлагает методы корректной экстраполяции данных рандомизированных клинических исследований для решения практических вопросов, связанных с лечением конкретного больного. При этом доказательная медицина призвана решать следующие важные вопросы:

- можно ли доверять результатам клинического исследования?

- каковы эти результаты, насколько они важны?

- можно ли использовать эти результаты для принятия решений при лечении конкретных больных?

Предложенная в начале 90-х годов рейтинговая система оценки клинических исследований, позволяет специалисту оценить качество любого клинического исследования и достоверность полученных данных. Обычно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровня качество клинического исследования снижается, а результаты представляются менее достоверными или имеющими лишь ориентировочное значение. Рекомендации из исследований различного уровня принято обозначать латинскими буквами А, В, С, D.

Уровень I (А) - хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые исследования. К этому же уровню доказательности принято относить данные, по лученные в результате мета-анализа нескольких рандомизированных контролируемых исследований.

Уровень II (В) - небольшие рандомизированные и контролируемые исследования (если статистически корректные результаты не получены из-за малого количества больных, включённых в исследование).

Уровень III (С) - исследования случай-контроль, или когортные исследования (иногда их относят к уровню II).

Уровень IV (D) - сведения, содержащиеся в отчётах экспертных групп или консенсусах специалистов (иногда их относят к уровню III).

Ранжирование исследований по способу построения от наиболее убедительных к наименее убедительным получило название “иерархии доказательств” (таблица 15).

Пример шкалы “иерархии доказательств” в зависимости от способа построения исследований

Таблица 15

Наиболее убедительные данные Наименее убедительные данные	Систематические обзоры и мета-анализы
Рандомизированные клинические испытания с определенными результатами (доверительные интервалы не выходят за рамки клинически значимого эффекта)
Рандомизированные клинические испытания с неопределенными результатами (доверительные интервалы не выходят за рамки клинически значимого эффекта)
Когортные исследования
Исследования “случай – контроль”
Поперечные исследования
Сообщения о случаях

Практические рекомендации по диагностике и лечению могут опираться как на данные исследований, так и на их экстраполяцию. С учетом этого обстоятельства рекомендации подразделяются на 3–5 уровней, которые принято обозначать латинскими буквами - A, B, C, D, E:

- А - доказательства убедительны: есть веские доказательства в пользу применения данного метода;

- В - относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение;

- С - достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендции, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств;

- D - достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендо вать отказаться от применения данного метода в определенной ситуации.

- Е - веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные доказательства того, чтобы исключить данный метод из рекомендаций.

Вмешательства не всегда полностью соответствуют той или иной категории. Во-первых, каждая из этих категорий отражает сразу несколько различных параметров: степень пользы (или вреда) вмешательства, уровень доказательности имеющихся данных (полученных в ходе РКИ или обсервационных исследований) и степень их неопределенности (мерой которой служит доверительный интервал). Во-вторых, многие доказательства, имеющие наибольшую практическую ценность, получены в ходе сравнения разных вмешательств друг с другом, а не с плацебо или с отсутствием вмешательства. На практике применяют 6 вариантов оценки эффективности исследования (таблица 16).

Варианты оценки эффективности исследования

Таблица 16

Эффективность доказана	- вмешательства, эффективность которых убедительно доказана в ходе РКИ; при этом ожидаемый вред от вмешательства мал по сравнению с пользой
Эффективность предполагается	- Вмешательства, эффективность которых доказана менее убедительно, чем для вышеуказанных вмешательств
Преимущества и недостатки сопоставимы	- перед использованием таких вмешательств врач и больной должны взвесить соотношение ожидаемых пользы и вреда с учетом конкретной ситуации
Эффективность не установлена	- доказательств эффективности вмешательства недостаточно либо они не вполне надежны
Эффективность маловероятна	- доказательства неэффективности вмешательства менее убедительны, чем для нижеуказанных вмешательств
Неэффективность или вред доказаны	- вмешательства, неэффективность или вред которых убедительно доказаны

Выделяют три основных параметра для представления эффекта вмешательства:

- относительное снижение частоты неблагоприятных исходов;

- абсолютное снижение частоты неблагоприятных исходов;

- число больных, которых необходимо лечить в течение определённого времени, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход.

Для сравнения результатов лечения рассчитывался показатель шанс - отношение вероятности, что событие произойдет, к вероятности, что событие не произойдет (для исследуемой группы и контрольной групп).

Отношение шансов показывает, во сколько раз вероятность неблагоприятного исхода в исследуемой группе выше (или ниже), чем в контрольной. Значения о тношения шансов от 0 до 1 соответствуют снижению риска (оцениваемое лекарственное средство эффективнее общепринятого стандарта или плацебо), более 1 - его увеличению (оцениваемое лекарственное средство менее эффективно, чем общепринятый стандарт или плацебо). Отношение шансов, равное 1, означает отсутствие эффекта.

При любом способе представления данных недостаточно указать на наличие статистически достоверного различия по критерию p; необходимо рассчитать 95% доверительный интервал, в пределах которого может колебаться величина эффекта.

Доверительный интервал - диапазон колебаний истинных значений в популяции. Величины, полученные в исследованиях на выборке больных, отличаются от истинных величин в популяции вследствие влияния случайности. Так, 95% доверительный инервал означает, что истинное значение величины с вероятностью в 95% лежит в пределах рассчитанного интервала. Доверительные интервалы помогают сориентироваться, соответствует ли данный диапазон значений представлениям читателя о клинической значимости эффекта и каких результатов можно ожидать, применив описанную методику на сходной группе больных.

В узком смысле “доказательная медицина” - это способ (разновидность) медицинской практики, когда врач применяет в ведении пациента только те методы, полезность которых доказана в доброкачественных исследованиях.

При проведении клинических исследований критериями оценки эффективности диагностического, лечебного и профилактического процесса служат исходы.

Исход – клинически значимое явление (выздоровление, осложнение смерть и др.), у пациентов в опытной и контрольной группах, лабораторный или показатель или признак, являющийся объектом интереса исследователя.

При определении возможных исходов применяют таблицу сопряженности, с помощью которой рассчитывают три ключевых показателя (таблица 17).

Таблица сопряженности эффекта исхода

Таблица 17

Группа	Изучаемый эффект (исход)
Есть	Нет	Всего
Изучаемая (I)	А	B	A + B
Контрольная (II)	C	D	C + D
Частота исходов в группе лечения – ЧИЛ =	A / (A +B)
Частота исходов в контрольной группе – ЧИК =	C / (C +D)

При формировании заключений на основании проведенных клинических исследований в обязательном порядке осуществляют определение случая.

Определение случая (определение стандартного случая, определение случая данной болезни) - это набор стандартных признаков (критериев), позволяющих определить (заподозрить) наличие (отсутствие) у обследуемых лиц конкретной болезни или определенного состояния здоровья.

Стандартный набор признаков в определенной степени гарантирует, что диагностика болезни будет проводиться одинаково, вне зависимости от личности врача, места и времени возникновения болезни.

Наличие стандартного определения случая болезни позволяет с большей уверенностью полагать, что различие в частоте заболеваний, например, на разных территориях, не зависит от особенностей диагностики, а определяется объективными факторами.

В набор стандартных признаков входят клинические, лабораторные и эпидемиологические критерии, при этом существуют сокращенные (ориентировочные) и полные (строгие, точные) стандарты.

Выбор ориентировочного, или более точного стандарта определяется в конкретных ситуациях необходимыми клиническими и эпидемиологическими показаниями.

Сокращенный набор позволяет относительно быстро выявить вероятные, возможные и подозреваемые случаи болезни, что, несомненно, важно для здравоохранения. Так, при высококонтагиозных и (или) тяжело протекающих болезнях необходимо как можно быстрее и полно выявить случаи болезни, что даст возможность своевременно провести надлежащие мероприятия, как в интересах больных, так и всего населения.

Применение сокращенных стандартов нередко приводит к гипердиагностике (избыточному учету) случаев болезни, что может помешать, например, расследованию вспышки. Кроме того, причисление к данной вспышке широкого круга заболевших только по признаку диагноза, при достаточной распространенности изучаемого заболевания, также затруднит установление причины вспышки болезни. Поэтому, при расследовании вспышек (чаще инфекционных болезней), в стандарт случая (данной вспышки), дополнительно, к клиническим и лабораторным критериям, вводят эпидемиологические критерии - время, место возникновения болезни и некоторые индивидуальные характеристики заболевших (признаки лица), ограничивающие причисление к данной вспышке больных с такой же патологией.

Стандарт случая может быть создан для конкретного исследования, но обязательно должен существовать и использоваться стандарт случая в целом для всего национального, а лучше мирового здравоохранения.

Многие из детских управляемых инфекций в определение случая включают эпидемиологические критерии, например контакт с подтвержденным или вероятным заболеванием. Подтвержденный случай: это случай, который классифицируется как подтвержденный для целей учета.

Вероятный случай: случай, который классифицируется как вероятный для целей учета и отчетности.

Лабораторно подтвержденный случай: случай, который подтвержден одним или двумя лабораторными методами, перечисленными в определении случаев заболеваний в разделе "Лабораторные критерии для диагностики". Хотя могут применяться и другие лабораторные тесты для клинического диагноза, для учета заболевания приемлемы только перечисленные. Поддерживающие лабораторные результаты: определенные лабораторные результаты, совпадающие с диагнозом, но не отвечающие критериям лабораторного подтверждения.

Клинически похожий случай: клинический синдром в целом совместимый с заболеванием, но должен отвечать специфическим клиническим критериям, если они не указаны в классификации случая.

Эпидемиологически связанный случай: случай, при котором пациент имел (имеет) контакт с одним и более больными этим заболеванием и обычный механизм передачи инфекционного агента возможен. Случай может считаться эпидемиологически связанным с лабораторно подтвержденным случаем, если хотя бы один случай в цепи передач был подтвержден лабораторно. Отвечает определению клинического случая: отвечает в точности определению клинического случая. Хотя на практике клинический диагноз может быть установлен с использованием других критериев. Для учета и отчетности должно быть соответствие установленным критериям.

После определения вида случая проводится расчет нескольких видов показателей характеризующих случай. Все случаи показатели квалифицируются на три группы:

I – случаи, когда исследуемый препарат или метод лечения снижает вероятность развития неблагоприятных исходов (таблица 18);

Таблица 18

Наименование показателя	Методика расчета показателя
Снижение относительного риска (СОР)	- относительное уменьшение частоты неблагоприятных исходов в группе лечения по отношению с контрольной группой (ЧИЛ: ЧИК)/ ЧИК; приводится вместе с 95% ДИ
Снижение абсолютного риска (СAР)	- абсолютная арифметическая разница в частоте неблагоприятных исходов в группе лечения по отношению с контрольной группой (ЧИЛ – ЧИК)
Число больных, которых необходимо лечить необходимым методом в течении определенного времени чтобы предотвратить неблагоприятный исход (ЧБНЛ)	- 1 / СAP; приводится вместе с 95% ДИ

II – случаи, когда исследуемый препарат или метод лечения повышает вероятность развития благоприятных исходов (таблица 19);

Таблица 19

Наименование показателя	Методика расчета показателя
Повышение относительной пользы (ПОП)	- относительное уменьшение частоты благоприятных исходов в группе лечения по отношению с контрольной группой (ЧИЛ: ЧИК)/ ЧИК; приводится вместе с 95% ДИ
Повышение абсолютной пользы (ПAП)	- абсолютная арифметическая разница в частоте благоприятных исходов в группе лечения по отношению с контрольной группой (ЧИЛ – ЧИК)
Число больных, которых необходимо лечить необходимым методом в течении определенного времени чтобы достичь определенного благоприятного исхода одного больного (ЧБНЛ)	- 1 / ПAП; приводится вместе с 95% ДИ

III - случаи, когда исследуемый препарат или метод лечения повышает вероятность развития неблагоприятных исходов (таблица 20).

Таблица 20

Наименование показателя	Методика расчета показателя
Повышение относительного риска (ПОР)	- относительное увеличение частоты неблагоприятных исходов в группе лечения по отношению с контрольной группой (ЧИЛ: ЧИК)/ ЧИК; приводится вместе с 95% ДИ
Повышение абсолютного риска (ПAР)	- абсолютная арифметическая разница в частоте благоприятных исходов в группе лечения по отношению с контрольной группой (ЧИЛ – ЧИК)
Индекс потенциального вреда (ИПВ)	- число больных, которые должны получать экспериментальное лечение, чтобы у одного дополнительного пациента развился неблагоприятный исход по сравнению с экспериментальной группой = 1/ ПАР; приводится вместе с 95% ДИ

Чаще всего эти показатели применяются в случаях, когда сравниваются результаты двух разных воздействий или результатов воздействия и отсутствия его (плацебо). Плацебо контролируемые исследования применяются в тех случаях, когда не существует альтернативный способ лечения.

Одним из наиболее важных понятий является показатель NNT (the number needed to treat; русская аббревиатура ЧБНЛБИ или ЧБНЛ) - число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного эффекта или предотвратить неблагоприятный исход у одного больного. Достоинством этого показателя является возможность его применения в условиях реальной клинической практики обычного врача. Кроме этого, при разных вмешательствах, приводящих к одинаковому результату при одном и том же заболевании, знание величины ЧБНЛ позволяет выбрать оптимальную тактику лечения конкретного пациента.

Показатель ЧБНЛ всегда предполагает существование группы сравнения (референтной группы), в которой больные получают плацебо, или какое-то другое лечение, или вообще не получают его. Показатель ЧБНЛ может быть разным в рамках одного и того же исследования в зависимости от выбранного критерия оценки эффективности вмешательства (чаще всего это “суррогатные” конечные точки, принятые для конкретного заболевания).

Противоположным по смыслу является показатель “число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, что бы вмешательство не могло нанести вред 1 больному”. Особую важность этот показатель приобретает при оценке целесообразности профилактического вмешательства. Знание этого показателя и ЧБНЛБИ позволяет оценить степень риска вмешательства у конкретного пациента.

ЧБНЛ для определенного вида вмешательства (чаще всего лечения) является величиной, обратной снижению абсолютного риска при этом вмешательстве. Например, в результате проведенного исследования было показано, что при лечении препаратом Х риск развития одного из характерных осложнений для анализируемого заболевания снизился с 0,5 до 0,3, относительный риск составил 0,20, снижение относительного риска - 0,80, а снижение абсолютного риска – 0,20. Следовательно, ЧБНЛ=1: 0,20=5. С практической точки зрения это означает, что врачу надо лечить препаратом Х 5 больных, чтобы предотвратить развитие 1 осложнения у 1 больного.

В этой связи становится очень важным понять возможности и пределы использования показателя ЧБНЛ в условиях реальной клинической практики.

Особенности показателя:

- строго специфичен для определенного вида вмешательства и у конкретной категории пациентов;

- описывает различие по клинически важным исходам между группой вмешательства и контрольной группой;

- низкое значение показателя (около 1) означает, что благоприятный исход наблюдается почти у каждого больного, получающего лечение, и лишь у небольшой части больных в группе сравнения;

- на практике показатель, равный единице, встречается крайне редко, даже при исследовании антибиотиков;

- абсолютное значение показателя не является критерием для принятия решения о целесообразности вмешательства, а отражает вероятность достижения положительного эффекта.

Ограничения для использования показателя:

- может корректно использоваться только в пределах 95% ДИ (означает, что в 9 из 10 случаев истинное значение ЧБНЛ находится в пределах данного диапазона) для исследуемой выборки;

- при отсутствии значений ДИ даже при наличии низких значений показателя не исключено отсутствие благоприятного эффекта вмешательства ввиду дискретного значения ЧБНЛ;

- можно сравнивать значения ЧБНЛ только для одинаковых заболеваний, так как их клинические исходы могут быть различны. Так, последствия профилактики тромбообразования при инсульте и геморрое различны.

- прямое сравнение значений показателей ЧБНЛ допустимо только в том случае, если они рассчитаны для разных вмешательств при одном и том же заболевании одинаковой степени тяжести и в отношении одного и того же исхода;

- значения показателя могут изменяться для одного и того же вида вмешательства у конкретной группы пациентов в зависимости от исходного уровня риска (низкий, промежуточный или высокий) в ней. Причем закономерности между степенью риска и эффективностью вмешательства не существует. Так, тяжелое заболевание может легче поддаваться лечению, чем это же заболевание легкой или умеренной степени тяжести, и наоборот. В конечном счете все определяется самим заболеванием и его прогнозом для жизни и инвалидизации;

- определение показателя ЧБНЛ предполагает оценку влияния вмешательства на исход в течение определенного периода времени (чаще всего это средняя длительность РКИ). Поэтому сравнение показателей ЧБНЛ при разных вмешательствах, но при одной и той же патологии правомерно только тогда, когда оценивается эффективность вмешательств в течение одинакового периода времени. То есть нельзя сравнивать эффективность лечения с использованием одного вида вмешательства на протяжении 1 года, другого – на протяжении 3 лет, а 3-го - на протяжении 5 лет.

Раздел VI. Принципы доказательной медицины в организации здравоохранения

Дата добавления: 2014-11-29