Токсикодинамика 3 страница

1.3. Рецептор-обусловленный эндоцитоз: связывание макромолекул на специфи-чвских рецепторах клеточной мембраны с последующим образованием шеро-ховатых везикул ___ ________________________

2. Экэоцитозы; выделвние веществ иэ клетки

2.1. Гранулокринная секреция: аыделеиие везикул. содержащих клеточное ве-щество

2.2. Отпочковывание; выделение части цитоплазмы содержащихся в ней ввщеста путеы краевого отдепения части клетки ^

Трансцитоз (цитопемзис): транспорт веществ через объем клетки

Синцитозы

Слияние клвток

Слияние клеток липидными везикулами, содержащими вещества

Интрацитрз: образование везикуп и их слиянив внутри клетки

ч.2.

Реэорбция

это процесс проникновения вешества из внешней среды л кРовяное или лимфатическое русло организма.

Основными структурами, участвующими в резорбции токсикантов, Являются легкие (ингаляционное воздействие), кожа (трансдермальное ^здействие), желулочно-кишечный тракт (энтералыюс воздействие, пе-Р°Ральная интоксикация).

Часть-!. ТОКСИКОЛОГИЯ

Глава 4. ТОКСИКОКИНЕТИКА

Ингаляционное поступление /

/

Легкие являются основным путем поступления в организм газов (парову и аэрозолей.

Благодаря болыдой площади поверхности и тесному контакту воздуха с капиллярным руслом, процесс резорбции здесь проходит с высокой эф-фективностью.

Скорость перехода газа (пара) из вдыхаемого воздуха в кровь тем выше, чем больше градиент концентрации в системе воздух — кровь. Со-держание газа в оттекающей от легких крови пропорционально его пар-циальному давлению во вдыхаемом воздухе. Усиление легочной вентиля-ции увеличивает диффузию газа (пара) в направлении концентрационно-го градиента или градиента парциального давления (из организма — в ор-ганизм, в зависимости от указанных выше условий). Скорость резорбции газообразного (парообразного) токсиканта увеличивается с увеличением скорости кровотока в легочной ткани.

Захват газов кровью зависит от их растворимости в крови. При прочих равных условиях состояние равновесия в системе альвеолярный воздух — кровь устанавливается тем быстрее, чем менее растворим токсикант в крови.

Легочная резорбция аэрозолей. Аэрозоли представляют собой фазовые смеси, состояшие из воздуха и мелких частиц жидкости (туман) или твер-дого вешества (дымы). Закономерности резорбции аэрозолей в дыхатель-ных путях отличаются от закономерностей резорбции газов (паров).

Резорбция в дыхательной системе аэрозоля является функцией коли-чества вещества, адсорбировавшегося на поверхности легких и дыхатель-ных путей, и зависит от концентрации аэрозоля, размера его частиц, час-тоты и глубины дыхания.

Адсорбция крупных частиц (около 5 мкм) происходит преимущест-венно в верхних дыхательных путях, мелких частиц (около 1 мкм) — в глубоких отделах дыхательных путей и альвеолах.

В силу тесного контакта между альвеолярным воздухом и капилляр-ным руслом, порозности альвеолярно-капиллярного барьера в дыхате-льных путях могут всасываться даже макромолекулы (ботулотоксин и др.). Частицы аэрозоля, адсорбировавшиеся на поверхности дыхатель-ных путей, могут захватываться макрофагами и с ними поступать в кро-воток.

Некоторые вещества, действуя в форме газов и аэрозолей, обладая вы-сокой реакционной способностью, взаимодействуют непосредственно с легочной тканью, вызывая местное действие (хлор, фосген и т. д.). Такие вещества резорбции практически не подвергаются; закономерности, ха-рактеризующие процесс, на них не распространяются.

доступление через кожу

Морфология, биохимия кожи препятствуют резорбции большинства ток-сикантов. Для водорастворимых веществ кожа представляет непреодоли-^ый барьер. Некоторой проницаемостью кожные покровы обладают для вешеств, хорошо растворимых в липидах (например, для зомана, фосфо-рилтиохолинов, иприта, люизита, тетраэтилсвинца и т. д.). Возможны два способа прохождения токсиканта через кожу: трансэпидермальный (че-рез клетки эпидермиса) и трансфолликулярный (через волосяные фолли-

кулы).

Помимо способности растворяться в липидах, на скорость резорбции вешеств через кожу влияют: агрегатное состояние, дисперсность (размер частиц аэрозолей), плошадь и область кожных покровов, на которую на-несен токсикант, интенсивность кровотока в кожных покровах.

Механические повреждения, мацерация кожи, раздражение, сопро-вождающиеся усилением кровотока, усиливают процесс резорбции ток-сикантов. Некоторые органические растворители, разрушающие липид-ный слой кожи, могут усиливать кожную резорбцию.

Поступление через желудочно-кишечный тракт

Энтеральная резорбция предполагает хотя бы минимальную раствори-мость токсиканта в содержимом ЖКТ. Слизистая оболочка желудоч-но-кишечного тракта в силу особенностей строения приспособлена для быстрой резорбции веществ. Поскольку сосудистая сеть желудочно-ки-шечного тракта развита хорошо, резорбция здесь не лимитирована фак-тором кровоснабжения. Закономерности резорбции аналогичны во всех отделах желудочно-кишечного тракта.

Имеющиеся особенности всасывания в различных отделах ЖКТ °пределяются:

* Различиями рН содержимого отделов. Содержимое желудка имеет ислую реакцию. Слабые кислоты (например, производные барбитуро-

в°и кислоты и др.), в основном, здесь находятся в недиссоциированном °стоянии и потому относительно легко всасываются. Слабые основания

^лкалоиды), напротив, в желудочном соке находятся в форме ионов и °тому — не всасываются. В кишечнике рН — щелочная, и поэтому здесь Ре°бладают ионизированная форма кислот и неионизированная форма

^абых оснований.

* Неодинаковой площадью всасывающей поверхности (см. табл. 1). Количество и качество пищи, принятой вместе (до, после) с токси-том, могут существенно повлиять на скорость его резорбции.

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

Распределение Транспорт веществ кровью /

Всосавшееся вещество попадает в кровь и с током крови разносится по организму. Кровь может осуществлять транспорт веществ в свободной и связанной форме.

Способностью связывать ксенобиотики обладают альбумины, гли-копротеиды и липопротеиды плазмы крови. В основе связывания ксено-биотиков белками лежит образование между ними слабых гидрофобных, водородных и ионных связей. Связанные соединения приобретают ха-рактеристики распределения, свойственные белкам. Сильные связи бе-лок — ксенобиотик затрудняют отток вещества в ткани.

Положительно заряженные ксенобиотики могут адсорбироваться на отрицательно заряженной мембране эритроцитов. Липофильные вещест-ва проникают через эритроцитарную мембрану и взаимодействуют с ге-моглобином. Связавшаяся с гемоглобином фракция ксенобиотика порой не в состоянии диффундировать из клетки и длительно циркулирует в та-ком состоянии в крови.

Поступление в ткани

Характер распределения токсикантов в организме определяется общими закономерностями (см. выше). Дополнительными факторами, влияю-щими на процесс, являются интенсивность кровоснабжения органов (рис. 6), а также суммарная площадь их капиллярного русла (табл. 7).

КРОВОТОК (мл/мин> МАССАОРГАНА

Глава 4. ТОКСИКОКИНЕТИКА

5000 _ легкие 1% I

100 * 800

сердце 0,4%

15 550 ^

мозг 2% |

11 750 „

печень 2%

15 4500 ш

почки 0,3% |

90 40

кожа 7% |

0,8 40

мышцы 43%

0,8 * 10

жир. ткань 15%

0,2 * 1 10

соед. ткань 7%

0,2 *

Таблица 7 Площадь капиллярного русла различных органов собаки, см2/г ткани

Мозг Почки Печень Легкие Мышцы

240 350 250 250 70

Рис. 6. Особенности кровоснабжения различных органов и тканей

Так, например, захвату ксенобиотиков печенью способствуют хоро-е крОВоснабжение органа, высокая степень порозности эндотелия ка-пиллярного русла. Клеточные мембраны гепатоцитов также содержат бо-льшое количество пор, что облегчает поступление веществ в клетки. Помимо указанного, накоплению ксенобиотиков в органе способствуют механизмы их активного захвата из плазмы крови (активный транспорт кислот, щелочей, пиноцитоз макромолекул).

Напротив, проникновение из крови в ЦНС многих (прежде всего во-дорастворимых) ксенобиотиков существенно затруднено наличием так называемого гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

Гематоэнцефалический барьер формируется при участии ряда анато-мических структур головного мозга.

Во-первых, эндотелий капиллярного русла головного мозга отличается от эндотелия других органов чрезвычайно тесным контактом клеток друг с другом. Эффективный радиус пор капилляров мозга значительно мень-ше, чем в других тканях, и составляет, например, у кролика 0,7—0,9 нм. Крупные молекулы не в состоянии проникать через эндотелиальный ба-рьер. Водорастворимые и заряженные молекулы могут проходить непо-средственно через биомембраны и цитоплазму эндотелиальных клеток только в том случае, если имеют малые размеры (СМ~). В норме эндоте-лиальные клетки мозга лишены способности к пиноцитозу. Лишь при некоторых патологических состояниях (гипоксия мозга) в эндотелии со-судов образуются пиноцитарные вакуоли, при этом возрастает проницае-мость гематоэнцефалического барьера, увеличивается уязвимость мозга Для действия токсикантов.

^Во-вторых, капилляры мозга плотно окутаны отростками астроцитар-ной глии. Астроцитарная оболочка препятствует проникновению гидро-Фильных ксенобиотиков из крови в ткань мозга и их взаимодействию с ДРУгими клеточными элементами. В некоторых областях мозга, таких как сРединное возвышение гипоталамуса, медиальная преоптическая об-

асть, область IV желудочка, астроцитарная оболочка капилляров развита ^Равнительно слабо. В этих регионах возможно проникновение водораст-

оримых и даже заряженных молекул токсикантов в ЦНС, но также в

Фаниченном количестве.

Гэк аК°Нец' последней структурой, вносящей вклад в формирование

> является базальная мембрана, залегающая между эндотелиальными

тками капилляров и отростками астроцитов. Эта мембрана имеет упо-

Доченную фибриллярную макропротеидную структуру, обеспечиваю-

ег ^0 Избирательное проникновение в мозг ряда важных для обеспечения

^Изнедеятельности молекул (кислорода, глюкозы и др.)-

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

Глава 4. ТОКСИКОКИНЕТИКА

Аналогичный ГЭБ барьер окружает периферический отдел нервной системы (гематоневральный барьер). Однако, так же как и в ЦНС, здесь имеются анатомические образования с повышенной проницаемостью для токсикантов. К числу таких относятся спинальные корешки дорсаль-ных (чувствительных) ганглиев и вегетативные (автономные) ганглии.

Плацентарный барьер проницаем ддя многих веществ, в том числе высокомолекулярных соединений. Это обстоятельство может иметь не-благоприятные последствия ддя плода, особенно при попадании токси-кантов в организм матери в первые 12 нед беременности (период органо-

генеза).

Важным элементом распределения некоторых ксенобиотиков в орга-низме является их депонирование. Депонирование — это накопление и длительное сохранение химического вещества в относительно высокой концентрации в одном или нескольких органах (или тканях). Порой де-понирование не сопровождается повреждением биологически значимых молекул-мишеней (токсический процесс не формируется). В основе депонирования лежат два явления:

«высокое физико-химическое сродство ксенобиотика к неким

компонентам биосистемы (химическое взаимодействие с эле-

ментами биосистемы или избирательное накопление липофиль-

ных веществ в жировой ткани);

* кумуляция благодаря избирательному, активному захвату токси-

канта клетками органа (ткани).

Ряд токсикантов депонируются в тканях настолько прочно, что выве-дение их из организма практически невозможно. Например, период по-луэлиминации кадмия из организма человека составляет более 20 лет.

Явление депонирования веществ связано с явлением кумуляции, но не тождественно ему. Под материальной кумуляцией понимают процесс постепенного накопления токсиканта при длительном поступлении в ор-ганизм преимущественно в области функционально-значимых струк-тур-мишеней, действие на которые приводит к развитию токсического процесса. Явление кумуляции лежит в основе хронических интоксика-ций. В ряде случаев выявляют так называемую функциональную кумуля-цию — накопление неблагоприятных эффектов токсиканта при его про-должительном введении.

Элиминация

Элиминацией называется вся совокупность процессов, приводяших снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процесс экскреции (выведения) ксенобиотика из организма и его биотрансфор мацию.

И Экскреция

ц^р#^»

основными органами экскреции являются легкие (для летучих соедине-ий) почки, печень, в меньшей степени слизистая оболочка желудоч-но-кишечного тракта, кожа и ее придатки.

Легочная экскреция

Газы и пары летучих веществ выделяются через легкие в соответствии с градиентом их парциального давления между кровью и альвеолярным воздухом. Закономерности экскреции газообразных (парообразных) ве-ществ полностью идентичны закономерностям их поступления через лег-кие (см. выше).

Почечная экскреция

Почки — важнейший орган вьщеления. Через почки выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. Мас-са почек чуть менее 0,3% массы тела, однако через орган протекает около 30% минутного объема крови. Благодаря хорошему кровоснабжению, на-ходящиеся в крови вещества, подлежащие выведению, быстро переходят в орган, а затем и выделяются с мочой. В основе процесса лежат три меха-низма (рис. 7):

» фильтрация через гломерулярно-капиллярный барьер;

* секреция эпителием почечных канальцев;

* реабсорбция клетками эпителия.

РЕАБСОРБЦИЯ

ФИЛЬТРАЦИЯ

ЭКСКРЕЦИЯ

СЕКРЕЦИЯ

Рис. 7. Механизмы, регулирующие процесс экскреции ксенобиотиков через почки.

Фильтрация:

» все низкомолекулярные вещества, находящиеся в растворенном состоянии в плазме крови.

Секреция:

* органические кислоты, мочевая кислота и т. д.;

» сильные органические основания, тетраэтиламмоний, метилникотинамид и т. д.; реабсорбция:

* пассивная обратная диффузия всех жирорастворимых веществ;

* неионизированные молекулы органических кислот;

* активная реабсорбция глюкозы, лактата, аминокислот, мочевой кислоты, электролитов, воды.

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

Глава4.ТОКСИКОКИНЕТИКА

Через почки протекает около 700 мл плазмы крови в минуту, из кото-рых 20% (125—130 мл/мин) отфильтровывается через гломерулярно-ка-пиллярный барьер. Собираюшаяся в почечных клубочках первичная моча по сути представляет собой сыворотку крови. Более 99% отфильтро-ванной жидкости реабсорбируется в почечных канальцах. При этом кон-центрация растворенных в моче веществ возрастает в 100 раз. Хорошо растворимые в липидах соединения по этой причине практически полно-стью диффундируют из первичной мочи через эпителий почечных кана-льцев обратно в кровь (реабсорбция). Выведения таких веществ из орга-низма практически не происходит.

Способность к выведению через почки у слабых кислот и оснований во многом определяется рН первичной мочи: выведение слабых основа-ний усиливается при подкислении мочи (преобладает ионизированная форма оснований — затруднена реабсорбция их в канальцах); выведение слабых кислот усиливается при подщелачивании мочи (преобладает иони-зированная форма кислот).

Многие токсиканты выводятся через почки с помощью механизма ак-тивной секреции. Функции секретирующей структуры выполняет эпите-лий почечных канальцев. Существуют независимые механизмы активно-го транспорта для веществ со щелочными и кислотными свойствами.

Печеночная экскреция

Печеночная экскреция — отчасти следствие простой диффузии веществ в желчь, отчасти — активного транспорта ксенобиотиков, осуществляемого гепатоцитами. Благодаря активному транспорту отношение концентра-ций веществ в желчи и плазме крови значительно выше 1. Высокая кон-центрация химических веществ в желчи обеспечивает осмос воды из со-судистого русла в желчные ходы. Наиболее активно печенью выводятся вещества с молекулярной массой более 600 дальтон, имеющие в структу-ре полярную анионную или катионную группу.

Ряд ксенобиотиков, выделяющихся с желчью (липофильные вещества либо гидрофильные соединения, превращающиеся в липофильные под влиянием кишечной флоры), способны к обратному всасыванию слизи-стой оболочкой кишечника и по системе портальной вены повторно на-капливаются в печени. Это явление называется гепато-энтеральной цир-куляцией.

Метаболизм ксенобиошиков (биотрансформация)

Многие ксенобиотики в организме подвергаются метаболическим пре-вращениям (биотрансформации).

Основной биологический смысл биотрансформации — превращение исходного токсиканта в форму, удобную для скорейшей экскреции. Био-трансформация — ферментативный процесс.

2 фазы метаболических превращений чужеродных соедине-

(рис. 8): т — фаза окислительной, восстановительной либо гидролитической

трансформации молекулы; II — Фаза синтетических превращений.

1ФАЗА

II ФАЗА

КСЕНОБИОТИК

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ

ОКИСЛЕНИЕ

ВОССТАНОВЛЕНИЕ

ГИДРОЛИЗ

ГЛЮКУРОНИЗАЦИЯ СУЛЬФАТАЦИЯ МЕТИЛИРОВАНИЕ СВЯЗЫВАНИЕ С ГЛУТАТИОНОМ

Рис. 8. Фазы метаболизма чужеродных соединений

В I фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

» окисление — гидроксилирование, декарбоксилирование, образо-вание оксидов, десульфурирование, дегалогенизирование моле-кул, окисление спиртов и альдегидов;

* восстановление — восстановление альдегидов, азовосстановле-

ние, нитровосстановление; «гидролиз — расщепление эфиров, амидных связей.

Основные энзимы, активирующие процессы биотрансформации I фа-зы: цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (Р-450), флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО), гид-ропероксидазы, алкоголь- и альдегиддегидрогеназы, флавопротеинредук-тазы, эпоксидгидролаза.

Нередко в результате метаболизма вещества на первом этапе образу-ются промежуточные продукты, обладающие высокой биологической ак-тивностью (табл. 8).

Болылинство энзимов I фазы локализованы в гладком эндоплазма-тическом ретикулуме клетки (микросомальные энзимы); часть — в рас-творимой фазе цитозоля (алкоголь-, альдегиддегидрогеназа, эстеразы). Некоторые гидролазы содержатся в плазме крови (карбоксилэстераза, арилэстераза).

В Ц фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

* конъюгация промежуточных продуктов с глюкуроновой кисло-той,

«конъюгация с серной кислотой,

* конъюгация с глутатионом, «метилирование,

* ацилирование,

* образование меркаптосоединений.

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

Таблица 8

Примеры биотрансформации ксенобиотиков с образованием активных промежуточных продуктов в ходе I фазы метаболизма

Глава 4. ТОКСИКОКИНЕТИКА

Исходное вещество Продукт реакции Класс соединения Энзимы

СНС13 хлороформ С1СОС1 фосген ацилгалоген Р-450

СН2СНСН2ОН аллиловый спирт СН2СНСНО акролеин ненасыщенный альдегид алкогольдегидрогеназа

С1СН2СН2С1 дихлорэтан С1СН2СН2О хлорацетальдегид альдегид Р-450

(СНз)МЫО диметил нитрозамин СН3М2+ ион метилдиазониума алкил диазониум Р-450

СН3(СН2)4СНз гексан СН3СО(СН2)2СОСН3 гександион дикетон Р-450 алкогольдегидрогеназа

С1СНСН2 винилхлорид /°ч С1СН— СН2 хлорэтиленэпоксид эпоксид Р-450

м бенз(а)пирен Дх» он бензпирендиолэпоксид диол эпоксид Р-450 эпоксидгидролаза пероксидаза

бензол бензохинол хинол Р-450 пероксидаза

СС14 тетрахлорметан СС13* тетрахлорметил-радикал алкильный радикал Р-450

Н21М — /(^\— ОН р-аминофенол нм^(^)\=^о р-бензохинонимин хинонимин пероксидаза

Основные энзимы, активирующие процесс биотрансформации II фазЫ-УДФ-глюкуронозилтрансфераза, сульфотрансфераза, ацетил-КоА-амин-^-ацетилтрансфераза, глутатион-8-трансфераза, цистеинконъюгируюшие лиазы.

Общая характеристика реакций конъюгации ксенобиотиков представ-

лена в табл. 9.

Таблица 9 Характеристика основных реакций конъюгации ксенобиотиков

Реакция Присоединяемый агент Функциональная группа ксенобиотика

А. Реакции, протекающие при участии активированных форм присоединяемых агентов

Конъюгация с глюкуроновой кислотой УДФ-глюкуроновая кислота -ОН; -СООН; МН2; -МК2; -ЗН; -СН

Конъюгация с глюкозой УДФ-глюкоза -ОН; -5Н; СООН; =МН

Сульфатация ФАФС -ОН; -МН2; -ЗН

Метилирование 5-аденозилметионин -ОН; -МН2

Ацетилирование Ацетил КоА -ОН; -МН2

Детоксикация цианида Сульфон-сульфид -см-

Б. Реакции, протекающие при участии активированных форм ксенобиотиков

Конъюгация с глутатионом

Конъюгация

с аминокислотами

Глутатион

Глицин; глутамин; орнитин; таурин; цистеин

Ареноксиды; эпоксиды; галогенированные алкильные и арильные углеводороды

-СООН

Болыиинство энзимов II фазы локализованы в растворимой фазе ци-

тозоля.

Основным органом, метаболизирующим ксенобиотики, является пе-чень. В меныдей степени активно идут превращения ксенобиотиков в легких, почках, кишечнике, коже, селезенке и других тканях. Некоторые вещества метаболизируют в крови. Как правило, в метаболических пре-вращениях ксенобиотика принимают участие несколько органов (рис. 9).

ДРУГИЕ ОРГАНЫ дальнейший метаболизм

ЭФФЕКТ

Т°КСИКАНТ

реабсорбция

продукт фазы I *• продукт фазы II

ЖЕЛЧЬ

КИШЕЧНИК

метаболизм в стенке кишечника

бактериальный метаболизм

ПОЧКИ

дальнейший метаболизм

ЭКСКРЕЦИЯ

______ЭКСКРЕЦИЯ

- с- 9. Локализация этапов метаболических превращений ксенобиотиков в организме В

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

Глава 4. ТОКСИКОКИНЕТИКА

На интенсивность биотрансформации ксенобиотиков могут влиять различные факторы.

Естественные факторы:

» вид организма, пол, возраст, состояние питания. Экзогенные факторы:

* Повреждение структур, метаболизирующих ксенобиотики. На мета-болизме ксенобиотиков сказываются: гепатоэктомия, адреналэктомия, кастрация.

* Химические вещества, способные вызывать индукцию (усиление) ме-таболизма, конкурентное и неконкурентное ингибирование метаболизма.

К числу индукторов биотрансформации чужеродных веществ отно-сятся: барбитураты, полициклические углеводороды, андрогенные стеро-иды, анаболические стероиды, глюкокортикоиды, спиронолактон и др. К числу ингибиторов биотрансформации относятся: метирапон, пи-перонилбутаксид, 7,8-бензофлавон, 5КР-525, Шу 18947 и др.

Биологическими последствиями биотрансформации ксенобиотиков могут стать:

«ослабление или полная потеря биологической активности токси-

кантов (ФОВ, синильная кислота);

«изменение биологической активности: исходное вещество и про-

дукты его метаболизма в достаточной степени токсичны, но дей-

ствуют на различные биомишени (метанол, дихлорэтан и т. д.);

* усиление токсичности или появление новых свойств (иприт,

фторэтанол, бенз(а)пирен и др.).

Процесс увеличения активности токсиканта в ходе его метаболизма называется биоактивацией.

Биоактивация, как правило, осуществляется в ходе I фазы метаболиз-ма (образование промежуточных продуктов метаболизма, часто обладаю-щих высокой реакционной способностью).

В ходе II фазы метаболизма биологическая активность продукта пре-вращения обычно существенно снижается.

Неопределенные последствия метаболизма многих ксенобиотиков за-ставляют с большой осторожностью относиться к модификации процесса с помощью доступных в настоящее время средств и методов.

:.»С'

Количественные характеристики токсикокинетики

Количественная токсикокинетика — раздел токсикологии, разрабатываю щий математические модели, описывающие поступление, распределенив) элиминацию ксенобиотиков.

Основой создания токсикокинетических моделей являются получаб' мые экспериментально графики зависимости концентрации веществ крови и тканях от времени после различных способов введения токсИ' канта (рис. 10).

концентрация е плазме т/мл)

экстраполяция кривой:

С(о) — условная началЦная конце>нтрация

(МК1

угрл наклона касател >нои аС/а1 скорость элиминации

Г ПК — площадь под_ ривой

г"""""г"""к="ппк1 """"""~

уровни действия концентраций

токсическая

«полезная»

условно действующая

недействующая

время (ч)

Рис. 10. Зависимость концентрации вещества в плазме крови от времени после внутривенного введения

Исходными данными для анализа являются:

* введенное количество вещества (В — мг);

* концентрация в крови (С — мг/мл), определенная в различное время после введения О;

* время от начала введения (I — мин).

На основании полученных данных рассчитывается площадь под кри-вой (ППК — мг • мин/мл), ограниченная осями координат и кривой зави-симости «концентрация в крови — время».

Изучение зависимости концентрации вещества в плазме крови от вре-мени позволяет установить наиболее часто используемые характеристики т°ксикокинетики:

* квота резорбции, рК.

» объем распределения, Уо

» период полуэлиминации, 11/2

» общий клиренс, С1

с^ Квота резорбции (биодоступностъ). Количественной характеристикой с °собности вещества проникать в организм различными путями может соб "ТЬ величина «кв°ты резорбции вещества (КРВ)». КРВ представляет р^ °й отношение всосавшегося вещества к общему количеству апплици-^^ анного тем или иным способом. КРВ может быть рассчитана путем в СтРоения диаграмм в координатах: «время — концентрация токсиканта Рови». Площадь под кривой такой диаграммы (ППК) определяется,

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

Глава 4. ТОКСИКОКИНЕТИКА

среди прочего, количеством всосавшегося токсиканта. Если соотнести величину ППК токсиканта для внутривенного введения (ППК(У) с вели-чиной ППК^ при ином (любом) способе аппликации, то значение коэф-фициента С?К. = ППК^ППК^ и определит величину квоты резорбции для исследуемого способа введения токсиканта. Чем ближе значение (^К к 1, тем лучше всасывается вещество исследуемым способом.

При анализе данных необходимо учитывать, что в таком прочтении величина биодоступности не в полной мере отражает последствия дейст-вия токсиканта на организм. Дело в том, что ППК при разных способах воздействия может быть одинаковой, но различная скорость поступления и одновременно протекающая элиминация соединения могут привести к совершенно разным эффектам действия одного и того же вещества. При-мер такой ситуации приведен на рис. 11.

концентрация в плазме (мкг/мл)

смертельная концентрация

пороговая концентрация

0 1 2345 время (ч)

Рис. 11. Кривые динамики концентрации вещества А в плазме крови экспериментального животного

Вещество введено в дозе 0 различными способами: N1 — внутривенное введение N2 — введение через желудочно-кишечный тракт

N3 — введение через желудочно-кишечный тракт в форме, адсорбированной на ионно-обменной смоле

Как видно из данных, приведенных на рис. 11, несмотря на прекрас-ную всасываемость вещества в ЖКТ смертельный эффект может развить-ся лишь при его внутривенном введении в дозе В.

Объем распределения. Абсолютным объемом распределения вещества (Уо) называется сумма мнимых объемов внутренней среды организма, в которых вещество распределилось таким образом, что его концентрация в них равна концентрации в плазме крови (С).

рассчитывается как отношение введенного количества токсиканта,р) к величине его концентрации в плазме крови:

У0 = 0/С.

Относительный объем распределения (Ук) целесообразно рассчиты-вать с учетом массы организма (М):

V* = \/0/М — выражается в процентах от массы тела.

Для веществ, распределяющихся только в плазме крови, Ук равен объему плазмы крови, распределяюшихся во внеклеточной жидкости — суммарному объему плазмы крови и внеклеточной жидкости и т. д. Для вешеств, активно связывающихся тканями организма, относительный объем распределения может быть более 100%.

Периодом полуэлиминации называется время, в течение которого эли-минирует половина введенного количества токсиканта. Период полуэли-минации зависит от строения вещества и функционального состояния органов, метаболизирующих и экскретирующих ксенобиотики. В подав-ляющем большинстве случаев элиминация осуществляется в соответст-вии с кинетическим уравнением 1-го порядка, т. е. зависимость «кон-центрация — время» носит экспоненциальный характер (см. рис. 10). Представление зависимости в координатах «1п концентрации — время» позволяет преобразовать ее в прямую (рис. 12).

1_п концентрации в плазме

время (ч)

Рис. 12. Зависимость концентрации вещества в плазме крови от времени после внутривенного введения в системе полулогарифмических координат

ТОКСИКОЛОГЙЯ

Величина угла наклона кривой (1пСД) называется константой скоро-сти элиминации (Ке), зная которую, легко рассчитать период полуэлими-нации (11/2). Зная период полуэлиминации, просто оценить время пребъь вания вещества в организме: при в/в введении вещества — это время приблизительно составляет 511/2- Через этот промежуток времени в орга-низме остается не более 3% от введенного количества токсиканта.

Дата добавления: 2014-12-27