Нейротоксичность — это способность химических веществ, действуя на ор-ганизм, вызывать нарушение структуры и/или функций нервной системы. 2 страница

Важными механизмами элиминации фосфорорганических соедине-ний из организма являются реакции их метаболизма. При этом некото-РЫе, по большей части, мало токсичные вещества способны к относите-льно продолжительному персистированию (карбофос — сутки и более). Наиболее токсичные представители, как правило, быстро гидролизуются, °кисляются (см. выше) при участии гидролаз (фосфорилфосфатаз, флюо-Рогидролаз, карбоксилэстераз, арилэстераз и т. д.) крови и тканей, мик-Росомальных цитохром-Р-450-зависимых оксидаз смешанной функции, а затем связываются энзимом глутатион-5-трансферазой с глутатионом. Же спустя час после внутрибрюшинного введения экспериментальным животным в крови ФОВ определяются в следовых количествах либо не °Пределяются вовсе. Период полуэлиминации зарина и зомана составля-ет около 5 мин, УХ несколько больше. Осуществлять метаболизм ФОС °Пособны практически все органы и ткани в соответствии с содержанием

9 Зак. 469 1

Часть I. ТОКСЙКОЛОГИЯ

и активностью в них энзимов, принимающих участие в превращениях ксенобиотиков.

Из организма выделяются только нетоксичные метаболиты веществ и потому выдыхаемый воздух, моча, кал не опасны для окружающих.

Основные проявления интоксикации

Симптомы интоксикации ФОС при ингаляционном поражении раз-виваются значительно быстрее, чем при поступлении через рот или кожу.

При ингаляции ФОВ смерть может наступить в течение 1—10 мин по-сле воздействия. В случае поступления ОВТВ с зараженной пищей симп-томы интоксикации развиваются в течение 0,5 ч. Резорбция с поверхно-сти кожи действующей дозы высокотоксичных веществ происходит в течение 1 — 10 мин, однако скрытый период может продолжаться в тече-ние 0,5-2 ч.

ФОС оказывают местное и резорбтивное действие. Подавляющее боль-шинство развивающихся эффектов является следствием перевозбуждения мускарин- и никотинчувствительных холинергических синапсов цент-ральной нервной системы и периферии.

Местное действие проявляется функциональными изменениями орга-нов на месте аппликации: возникновением миоза и гиперемии конъюнк-тивы при контакте яда со слизистой оболочкой глаза; гиперемией слизи-стой оболочки носа и ринореей — при проникновении ФОС ингаляцион-ным путем; тошнотой, рвотой, спастическими болями в области живо-та — при попадании ядов внутрь; фибрилляцией подлежащих мышечных групп, пилоэрекцией и выделением капелек пота на зараженном участке кожи. Однако все явления непродолжительны и в конечном итоге не определяют тяжести интоксикации.

Резорбтивное действие ФОС всегда сопровождается нарушениями со стороны ЦНС, жизненно важных органов и систем: дыхательной, сердеч-но-сосудистой, а также желудочно-кишечного тракта и др. Продолжите-льность этих нарушений и степень их выраженности зависят от количест-ва яда, попавшего в организм, и в известной степени, — от путей проникновения. Интоксикации могут быть легкими, средней степени тя-жести и тяжелыми.

При отравлении легкой степени обычно наблюдаются возбуждение, бессонница, головные боли, галлюцинации, чувство страха, апатия, де-прессия, легкий тремор. Зрачки сужены (при поражении незащищенного человека ФОС в парообразной или аэрозольной форме). При этом нару-шается зрение, особенно в темноте. Появляются головная боль, затрудне-ние при дыхании, тошнота и другие диспептические явления. Во«н-но-профессиональная работоспособность отравленного временно утра-чивается. Пострадавший нуждается в оказании медицинской помоши. Сроки врачебного наблюдения за пораженным — от нескольких часов до 5—7 сут.

При отравлении средней степени тяжести возникают приступы УДУ" шья, напоминающие тяжелые приступы бронхиальной астмы. ПоэтоМУ такие формы отравления определяются как бронхоспастические. Присту-

Глава 12. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА НЕЙРОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

дйаЕйашкшз-гашм^^

пы, как пРавило> возобновляются через каждые 10—15 мин, но и в проме-жугках между ними дыхание остается затрудненным. Отмечается усилен-ная секреция бронхиальных, слюнных и потовых желез. Отчетливо выра-*ено повышение артериального давления. Отравление нередко сопровож-дается рвотой, поносом и схваткообразными болями в области живота. Наблюдаются фибриллярные подергивания мышц, в особенности жева-тельных. Чаще сознание сохранено, но чувство страха, возбуждение, эмо-циональная лабильность нарушают критическое восприятие окружаю-щей обстановки. Зрачки резко сужены. Симптомы интоксикации отмеча-ются в течение 2-3 сут и более. К последствиям отравления средней сте-пени тяжести можно отнести сохраняющуюся в течение 2—3 нед эмоцио-нальную неустойчивость, вегетативную лабильность, мышечную сла-бость, нарушения функций желудочно-кишечного тракта и другие при-знаки астено-вегетативного синдрома.

При тяжелых поражениях развивается судорожный синдром, который протекает на фоне полной утраты сознания. Если отравление не заканчи-вается летальным исходом от остановки дыхания в первые 10—30 мин, развивается кома. Кожа бледная, влажная, с резко выраженным акроциа-нозом. Наблюдается непрекращающаяся фибрилляция всех групп мышц, тремор. Дыхание дезорганизовано из-за периодически возникающих приступов удушья. Также отмечаются гипотензия и брадикардия. Зрачки сужены (однако миоз может сменяться мидриазом), реакция зрачков на свет отсутствует. Периодически возникают повторные приступы клони-ко-тонических судорог. Изо рта и носа выделяется пенистая жидкость. Наблюдаются непроизвольные мочеиспускание и дефекация, а в особо тяжелых случаях — развивается полная арефлексия. Смерть может насту-пить в течение ближайших часов или первых суток после начала отравле-ния от остановки дыхания, реже — сердечной деятельности. При благо-приятном исходе на протяжении длительного времени (1,5—2 мес и более) у таких пораженных сохраняются общая слабость, астенизация, повышенная раздражительность, нарушение сна, устрашающие сновиде-ния, головокружение, головная боль и другие невротические расстройст-ва, составляющие астенический симптомокомплекс. Нередко, особенно при поражении зоманом или длительно персистирующими в организме отравленного ФОС, в периоде выздоровления у пострадавших развива-ются признаки нейропатий (нарушения кожной чувствительности, мы-шечная слабостъ, как правило, дистальных групп мышц). Кроме того, мо-гут возникать пневмония, острая сердечно-сосудистая недостаточность (причина поздней гибели), нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, расстройство стула, боли в эпигастральной области), печени и почек.

Патогенез интоксикации

Пусковым механизмом практически всех симптомов, развивающихся ПРИ интоксикации ФОС, является перевозбуждение никотиновых и мус-кариновых холинергических синапсов, локализованных в центральной нервной системе и на периферии (табл. 47). При тяжелых поражениях в

Часть 1. ТОКСИКОЛОГИЯ

патологический процесс, по мере развития интоксикации, вовлекаются и нехолинергические механизмы. К числу таковых относятся: нарушение (Ъункционального состояния глутаматергической, катехоламинергических, ГАМК-ергической нейромедиаторных систем мозга, увеличение содер-жания в крови биологически активных веществ (гормонов, продуктов пе-пекисного окисления липидов, лейкотриенов, простагландинов, фактора агоегации тромбоцитов и т. д.), прогрессирующая гипоксия, изменение кислотно-основного состояния и электролитного баланса и т. д.

Таблица 47 Признаки острого поражения ФОС и механизмы их развития_____

Анатомическое образование

Развивающиеся эффекты

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ Воздействие на мускаринчувствительные синапсы

Зрачок

Цилиарное тело Слизистая оболочка носа

Миоз, иногда максимальный (размер с «булавочную головку»), анизокория

Боль в области глаз, нарушение дальнего зрения (спазм аккомодации)

Гиперемия,ринорея

Дыхательные пути (слизистая оболочка, Затруднение дыхания, кашель, бронхоспазм, гладкомышечные волокна) усиление секреции бронхиальных желез

Локальное усиление потоотделения, пилоэрекция

Кожа

Желудочно-кишечный тракт (слизистая Тошнота, рвота

оболочка, гладкомышечные волокна)

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ 1. Воздействие на периферические мускаринчувствительные синапсы

Дыхательные пути

Желудочно-кишечный тракт

Потовые железы Слюнные железы Сердце Зрачок

Цилиарное тело Мочевой пузырь

Нарушение дыхания с затрудненным выдохом (как следствие бронхоспазма и повышенной секреции бронхиальных желез), диспноэ, боли в груди, кашель, отек легких

Анорексия, тошнота, рвота, схваткообразные боли в животе, боли в эпигастрии, понос, тенезмы, непроизвольная дефекация г

Усиленное потоотделение,>> Слгонотечение -" Брадикардия " Миоз, анизокория....,., Нарушение зрения, боли в вбласти глаз Непроизволы-юе мочеиспускание

2. Воздействие на периферические никотинчувствительные синапсы

Произвольная мускулатура

Слабость, фасцикулляции, непроизвольные сокращения отдельных групп мышц, паралич мускулатуры (включая дыхательную)

2ВО

Глава 12. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА НЕЙРОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Окончание таблицы 47

днатомическое образование

Развивающиеся эффекты

Симпатические ганглии

Бледность кожных покровов, транзиторный подъем артериального давления, сменяющийся гипотензией

3. Воздействие на центральные холинергические синапсы

Остро развивающиеся эффекты

Отсроченные эффекты

Общая слабость, гипотермия, потеря сознания, судороги, кома, угнетение дыхательного и сосудо-двигательного центров (диспноэ, цианоз, гипотензия, остановка дыхания)

Головокружение, напряженность, беспокойство, возбуждение, эмоциональная лабильность, бессонница, кошмарные сновидения, головная боль, тремор, депрессия, заторможенность, затруднение концентрации внимания, спутанность сознания, нарушение речи, атаксия

4. Нехолинергические механизмы

Остро развивающиеся эффекты Отсроченные эффекты

Прогрессирующая кома, тканевая гипоксия, ацидоз, отек мозга

Нарушение функций печени и почек, пневмония, невропатии, энцефалопатия

Особое значение в патогенезе интоксикации придают гипоксии, нося-щей смешанный характер. В результате бронхоспазма, бронхореи, угнете-ния дыхательного центра и слабости дыхательной мускулатуры развива-ется расстройство легочной вентиляции, что приводит к недостаточному насыщению артериальной крови кислородом и формированию гипокси-ческой гипоксии. Если бронхоспазм появляется рано (в результате мест-ного действия ФОС), то уже через несколько минут после начала отрав-ления происходит снижение степени насыщения артериальной крови кислородом. При возникновении судорог снижение прогрессирует. Вследствие гипотонии и брадикардии, замедления скорости кровотока и ухудшения микроциркуляции появляются застойные явления и также на-рушается снабжение тканей кислородом — возникает и циркуляторная гипоксия. Наконец, по мере углубления нарушений биоэнергетических процессов, накопления в тканях недоокисленных продуктов, развития ацидоза, ткани утрачивают способность утилизировать кислород, достав-ляемый кровью — развивается тканевая гипоксия. Кислородная недоста-точность занимает важное место в патогенезе отравления ФОС, во мно-гом определяя и степень тяжести, и исход интоксикации.

В основе отдаленных последствий острых отравлений может лежать иммунотоксическое действие ФОС. Так, иммуносупрессия может стать пРичиной развивающихся пневмоний, а инициация аутоиммунного про-^есса и угнетение активности нейрэстеразы (фермента, необходимого •^ обеспечения обменных процессов в нервных волокнах) — нейро- и ЭнЦефалопатий.

Часть!. ТОКСИКОЛОГИЯ

Механизм токсического действия

Как указывалось, практически все эффекты, вьшвляемые на началь-ных этапах развития интоксикации ФОС, могут быть объяснены явлени-ем гиперактивации холинергических механизмов передачи нервного им-пульса в ЦНС и на периферии. В основе феномена, как установлено, лежит способность токсикантов угнетать активность ацетилхолинэстера-зы, а также некоторые другие механизмы действия на холинергические структуры, в частности, непосредственное взаимодействие с холиноре-цепторами, сопровождающееся прямым холиномиметическим эффектом и повышением чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину и негидролизуемым холиномиметикам (холиносенсибилизирующее дей-ствие).

Антихолинэстеразное действие. ФОС являются ингибиторами ацетил-холинэстеразы (АХЭ), практически необратимо взаимодействующими с ее активным центром. В результате их действия угнетается процесс разруше-ния ацетилхолина в синапсах. Так, при отравлении ФОС существенно воз-растает содержание ацетилхолина в мозге (более чем в три раза; нормаль-ное содержание — 2,4 мкг/г ткани). Медиатор накапливается в синаптиче-ской щели и вызывает стойкое перевозбуждение постсинаптических холи-нергических рецепторов (непрямое холиномиметическое действие ФОС). Перевозбуждение холинорецепторов избытком ацетилхолина приводит к стойкой деполяризации постсинаптических мембран иннервируемых кле-ток. Это, в свою очередь, первоначально сопровождается гиперактивацией цеитральных и периферических М- и Н-холинореактивных механизмов передачи нервных импулъсов, а затем, в случае крайне тяжелого отравле-ния, — блоком проведения нервного импульса, преимущественно в Н-хо-линергических синапсах. Таким образом, отравление ФОС, по сути — отравление эндогенным ацетилхолином, накапливающимся в крови и тка-нях вследствие прекрашения его разрушения ферментом ацетилхолинэсте-разой.

С антихолинэстеразной теорией согласуются факты, свидетельству-ющие о существовании параллелизма между токсичностью ФОС и их способностыо угнетать активность фермента т ^Иго, степенью угнетения холинэстеразы различных органов и выраженностью развивающихся эффектов. Легкое поражение ФОС, как правило, развивается при угне-тении АХЭ более чем на 40%, средней степени тяжести — более 70%, тя-желой — около 90%.

Способность ФОС взаимодействовать с активным центром энзима объясняют структурным сходством молекул ядов с молекулой ацетилхо-лина. Некоторые ФОС (зарин, диизопропилфторфосфат и др.) имитиру-ют сложноэфирную часть молекулы медиатора, поскольку группировка (Р=О) поляризована так же, как и карбонильная (С=О) группа ацетилхо-лина. Другие ФОС (например, фосфорилхолины) могут имитировать как эфирную, так и катионную часть ацетилхолина. При этом катионная го-ловка, взаимодействуя с анионным участком активного центра фермента, обеспечивает ориентацию на нем токсиканта, а фосфорсодержащая часть

Глава 12. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА НЕЙРОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

молекулы яда взаимодействует с эстеразным центром. И в первом и во втором случае взаимодействие ФОС с активным центром ацетилхолин-эстеразы приводит к образованию прочной ковалентной связи атома фосфора с гидроксильным радикалом серина, входящего в структуру эс-теразного участка активного центра холинэстеразы, вызывая его фосфо-рилирование.

Таким образом, можно представить, что взаимодействие фермента с фОС проходит по тому же механизму, что и с ацетилхолином. Взаимо-действие ацетилхолина, зарина и УХ с активным центром холинэстеразы показано на рис. 47.

СН3-С—О—СН2СН2-М—СН3 •I

СН3-С

о

он >_ р

СН3-Р—О—С(СН3)2

о

о

СН3-Р-0-С(СНз)2

о

О

— 5— СН2СН2-Ы(С3Н7)2 ' ОС2Н5

СН3-Р—О—С2Н5

I" о

Рос. 47. Схемы взаимодействия ацетилхолина, зарина и фосфорилтиохолина с активным центром ацетилхолинэстеразы

Чем выше структурное сходство ФОС с ацетилхолином, тем, как пра-вило, выше его антихолинэстеразная активность и токсичность.

Принципиальное различие во взаимодействии ацетилхолина и ФОС с АХЭ состоит в том, что реакция декарбоксилирования активного центра после гидролиза ацетилхолина проходит практически мгновенно и энзим снова восстанавливает способность взаимодействовать с субстратом, а Дефосфорилирование — протекает медленно. Причем с течением време-ни изначально обратимая связь ФОС — АХЭ, которая может разрушаться спонтанно («спонтанная реактивация») или с помощью некоторых ве-Ществ, вводимых отравленному (реактиваторы АХЭ), становится необра-тимой, неспособной к разрушению. Таким образом, взаимодействие

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

ФОС и АХЭ проходит в две фазы и может быть представлено следующим образом:

ФОС + АХЭ

ФОС

АХЭ

ФОС:АХЭ

Процесс превращения образовавшейся в первой фазе обратимо фос-форилированной холинэстеразы в необратимо связанную форму называ-ется «старением» фосфорилхолинэстеразы. Скорость как «спонтанной реактивации» АХЭ (и самопроизвольное восстановление ее активности), гак и «старения» зависит от структуры ФОС, а именно от строения алки-льных радикалов при атоме фосфора. Чем «тяжелее» радикалы, тем ниже скоростъ «спонтанной реактивации» и выше скорость «старения». Поэто-му АХЭ, ингибированная УХ (К -ОС^Н^), стареет чрезвычайно медленно, зарином (К -ОСН(СНз)2) — в течение нескольких часов, зоманом (К -ОСНСНзС(СНз)з) — в считанные минуты. В основе «старения» ле-жит процесс отщепления от атома фосфора, связанного с активным цент-ром энзима, алкильных радикалов. При этом одновременно изменяется конформация белковой части энзима (с этим, вероятно, связано то об-;тоятельство, что фосфорилированные одним и тем же веществом холи-«эстеразы, выделенные из тканей разных млекопитающих, «стареют» с эазной скоростью).

В настоящее время обнаружены соединения (гидроксиламин, гидро-ссамовые кислоты, оксимы), способные, взаимодействуя с остатком ФОС,;вязанного с АХЭ, отрывать его от молекулы энзима (если не произошло;го «старение») и тем самым восстанавливать ферментативную актив-тость. Такие вещества, получившие название реактиваторов холинэсте-эазы, при своевременном введении отравленному существенно ослабляют шраженность токсического процесса, что подтверждает справедливость штихолинэстеразной теории действия ФОС.

Даже ингибированная УХ ацетилхолинэстераза, «стареющая» с мини-дальной скоростью, а «спонтанно реактивирующаяся» относительно бы-;тро, дефосфорилируется в течение нескольких суток. Вот почему ФОС изывают необратимыми ингибиторами холинэстеразы. 1п чИго способ-гость ФОС угнетать АХЭ уменыпается при увеличении концентрации в шкубационной среде естественного субстрата энзима — ацетилхолина. 1о этой причине ФОС называют также конкурентными ингибиторами ^ХЭ. За активный центр энзима ФОС конкурируют не только с ацетил-:олином, но и с ингибиторами энзима из других классов соединений, в [астности с карбаматами. Последние вызывают обратимое карбамилиро-!ание активного центра АХЭ и потому называются обратимыми ингиби-'орами АХЭ. Установленная в опытах т уИго и т У/УО способность обра-'имых ингибиторов холинэстеразы (прозерина, галантамина и т. Д-) ащищать холинэстеразу от угнетения ФОС, предупреждать действие >тих ядов на органы и системы и тем самым препятствовать развитию ин-оксикации используется на практике при разработке профилактических нтидотов ФОС (см. ниже).

Глава 12. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА НЕЙРОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

ааэшаюяюашавди^^

Холинэстеразная активность выявляется не только в синаптических структурах, но и в крови млекопитающих и человека. Причем в мембране эритроцитов содержится ацетилхолинэстераза, по сути идентичная энзиму нервной ткани, а в плазме крови — бутирилхолинэстераза, отличающаяся от АХЭ более высоким сродством к эфирам холина и жирных кислот с большей молекулярной массой, чем ацетат (например, бутирилхолину — эфиру холина и масляной кислоты). ФОС при поступлении в организм угнетают оба типа холинэстераз крови. Степень инактивации энзимов пропорциональна степени угнетения активности синаптической ацетил-холинэстеразы. Это явление используется для диагностики интоксика-ции ФОС, а также для верификации степени тяжести поражения. При от-сутствии иных причин, снижение активности холинэстеразы крови более чем на 50% свидетельствует об интоксикации антихолинэстеразными ядами. При необходимости контролировать состояние синаптического энзима, для исследования можно изучать активность АХЭ в эритроцитах, выделенных методом центрифугирования.

Способность ФОС угнетать холинэстеразу используют также ддя ин-дикации ФОС в воде, продовольствии и т. д. (биохимический метод ин-дикации).

Действие на холинорецепторы. Из возможных неантихолинэстеразных механизмов наиболее важным является действие ФОС на холинорецеп-торы. Поскольку и холинорецепторы, и холинэстераза адаптированы к одному и тому же нейромедиатору, ингибиторы холинэстеразы могут проявить активность и по отношению к холинорецепторам.

По-видимому, блокада проведения нервно-мышечного сигнала, раз-вивающаяся при смертельной интоксикации ФОС, связана не только со стойким деполяризующим действием избыточного количества ацетилхо-лина, но и с прямым действием ФОС на нервно-мышечные синапсы (по типу действия деполяризующих миорелаксантов). Так, в эксперименте на изолированном нервно-мышечном препарате млекопитающего, при вне-сении в инкубационную среду достаточной дозы ФОС, наблюдается пол-ное прекращение передачи нервного импульса с нервного волокна на мышцу. Однако через некоторое время на фоне практически «тотально-го» угнетения активности холинэстеразы отмечается восстановление нер-вно-мышечной проводимости в синапсах. Повторно блок можно вызвать вновь добавив ФОС в инкубационную среду.

Сенсибилизирующее действие на холинорецептор зарина, ДФФ и Других ФОС проявляется, в частности, существенным повышением чув-ствительности отравленных экспериментальных животных к холиноми-метикам, негидролизуемым ацетилхолинэстеразой (никотину, ареколину и т. д.). Установлено, что сенсибилизация к М-холиномиметикам (ареко-лину) сохраняется значительно дольше, чем к Н-холиномиметикам (ни-котину). Причины различия, вероятно, обусловлены особенностями про-ведения нервных импульсов в М- и Н-холинергических синапсах (см. выше).

Восстановление нормального проведения нервного импульса у лиц, Перенесших интоксикацию ФОС, осуществляется за счет медленно про-

Часть 1. ТОКСИКОЛОГИЯ

текающих процессов дефосфорилирования АХЭ («спонтанная реактива-ция»), синтеза АХЭ в перикарионе нервных клеток йе помо и транспорта ее в нервные окончания, снижения содержания ацетилхолина в синапти-ческой щели, десенситизации холинорецепторов (понижение чувствите-льности к ацетилхолину).

Нехолинергические механизмы токсического действия. Помимо дейст-вия на холинореактивные структуры, ФОС в высоких дозах обладают прямым повреждающим действием на клетки различных органов и тка-ней (нервной системы, печени, почек, системы крови и т. д.), в основе которого лежат общие механизмы цитотоксичности: нарушение энерге-тического обмена клетки; нарушение гомеостаза внутриклеточного каль-ция; активация свободнорадикальных процессов в клетке; повреждение клеточных мембран. Чем менее токсично ФОС, тем значимее роль ука-занных механизмов в развитии проявлений тяжелого поражения данным токсикантом. Существуют ФОС, полностью лишенные антихолинэсте-разной активности, токсичность которых обусловлена исключительно их цитотоксическим действием (три-о-крезилфосфат). Клиническая карти-на отравления такими веществами полностью отличается от описанной выше.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

» использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

* участие медицинской службы в проведении химической развед-ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

* запрет на использование воды и продовольствия из непроверен-ных источников;

* обучение личного состава правилам поведения на зараженной

местности. Специалъные профилактические медицинские мероприятия:

» проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения;

* проведение санитарной обработки пораженных на передовых

этапах медицинской эвакуации. «применение профилактических антидотов перед входом в зону

химического заражения и контактом с пораженными, поступаю-

щими из очага. Специальные лечебные мероприятия:

» применение антидотов и средств патогенетической и симптома-

тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью,

дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо-

Глава 12. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА НЕЙРОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по-страдавшим; * подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

К числу средств медицинской защиты относятся:

1. Средства, предотвращающие поступление веществ в организм через кожу — индивидуальные противохимические пакеты (ИПП — см. гл. 25. «Специальная обработка в подразделениях и частях медицинской службы»).

2. Медикаментозные средства медицинской защиты.

Медикаментозные средства представлены препаратами, назначаемы-ми с целью профилактики поражения, само- и взаимопомощи, раннего (догоспитального) лечения. Сюда относятся этиотропные, патогенетиче-ские и симптоматические средства.

Этиотропные средства защиты (антидоты).

Разработка этиотропных средств защиты — специфических противо-ядий (антидотов) ФОВ, долго считавшихся основным видом химического оружия, началась сразу после Второй мировой войны и продолжается до настояшего времени. Основные направления исследований в области разработки медицинских средств защиты представлены в табл. 48.

Таблица 48

Основные направления разработки средств медицинской защиты

от фосфорорганических отравляющих веществ

(по С. Н. Голикову и соавт., 1972)

Направление

Препараты

Защита холинорецепторов Реактивация холинэстеразы

Защита холинэстеразы от необратимого угнетения ФОС

Нейтрализация ФОС Ускорение метаболизма ФОС Возмещение холинэстеразы

Подавление синтеза и высвобождения ацетилхолина

Холинолитические (антихолинергические) средства

Оксимы

Обратимые ингибиторы холинэстеразы

Оксимы; специфические антитела Индукторы микросомальных ферментов Препараты очищенной холинэстеразы Производные дифенилгликолятов, гемихолиний

Холинолитики как антидоты ФОС. Как известно, вещества различно-го строения имеют неодинаковую способность проникать через гемато ЭДцефалический барьер. Поэтому все холинолитики подразделяются на Центральные (проникающие через ГЭБ: амизил, тропацин и др.) и пери-ферические (непроникающие через ГЭБ). Неодинаково и сродство ве-Ществ с различным строением к рецепторам разных типов. По этому по-казателю антихолинергические препараты разделяют на М-холинолити-

Часть I, ТОКСИКОЛОГИЯ

ки (атропин, скополамин, метацин и др.) и Н-холинолитики (пентамин бензогексоний, мекамиламин и др.).

Холинолитики (антихолинергические средства) являются физиологи-ческими антагонистами ФОС в действии на холинергические синапсы. Они связываются с постсинаптическими рецепторами, защищая их от ги-перактивации ацетилхолином, накапливающимся в избытке в синапти-ческой щели.

Как указывалось ранее, ингибирование ацетилхолинэстеразы, разви-вающееся при отравлении ФОС, приводит к накоплению нейромедиато-ра в холинергических синапсах всех типов: центральных и перифериче-ских, мускарин- и никотинчувствительных. Поэтому при интоксикации ФОС с целью защиты изучалась антидотная активность холинолитиков разных типов (С. В. Аничков, С. Н. Голиков, М. Я. Михельсон, Н. В. Са-ватеев и др.). В результате многолетних исследований удалось установить ряд закономерностей:

1. Ни один из представителей различных групп холинолитиков не яв-ляется полным антагонистом ФОС, так как, блокируя лишь определен-ный тип рецепторов, устраняет эффекты, инициируемые возбуждением только рецепторов этого типа.

2. Чувствительность отравленных к холинолитикам резко снижается и для получения антидотного эффекта препараты следует вводить в дозах, во много раз превосходящих фармакопейные.

3. Продолжительность действия холинолитиков в организме (блокада М- и Н-ходинорецепторов) не велика, а на фоне тяжелой интоксикации ФОС еще более сокращается и, как правило, в среднем составляет не бо-лее 1—3 ч. Это указывает на необходимость повторного назначения холи-нолитиков при отравлениях.

4. Наиболылий защитный эффект удается получить при раннем испо-льзовании комплекса холинолитиков, связывающихся как с центральны-ми, так и периферическими М- и Н-холинорецепторами. Однако в то время как симптоматика, обусловленная возбуждением М-холинорецеп-торов, сохраняется длительное время (дни), нарушения, связанные с ак-тивацией Н-холинорецепторов, отмечаются сравнительно непродолжи-тельное время (часы). Поэтому по мере развития токсического прсшесса эффективность Н-холинолитиков быстро снижается и потребность в их назначении исчезает.

5. При раннем назначении отравленным препаратов отдельных групп наибольшая антидотная активность выявляется у центральных холиноли-тиков (амизил, скополамин, циклодол и т. д.). Однако активность этих средств на периферии выражена менее отчетливо. Поскольку всегда су-ществует необходимость повторного введения препаратов, в том числе и для устранения периферических эффектов, возникает опасность их по-бочного действия на центральную нервную систему. Поэтому при созда-нии профилактических противоядий предпочтение отдают центральным холинолитикам, а лечебных — препаратам периферического действия.

Вьшвленные закономерности позволили разработать тактику исполь-зования холинолитиков при поражениях ФОС. В состав профилактиче-

Дата добавления: 2014-12-27