Механизм токсического действия

ДЛК действует на центральный и периферический отделы нервной системы. К числу центральных эффектов ДЛК относятся все сенсорные и психические нарушения, часть соматических и вегетативных реакций, таких как гипертермия, гипергликемия, тахикардия и т. д. Периферическое действие ДЛК проявляется тремором, мидриазом, сокращением мускулатуры матки, гипотонией, пилоэрекцией, брадикардией и т. д.

В основе токсических эффектов, развивающихся при действии ДЛК на нервную систему, лежит способность токсиканта вмешиваться в проведение нервных импульсов в серотонинергических и катехоламинергических синапсах.

Серотонинергическая медиаторная система мозга представлена 10—20 тысячами клеток (менее 0,1% нейронов), тела которых компактно залегают в ядрах шва — образованиях вентральной покрышки среднего мозга, рас-положенных в основном под сильвиевым водопроводом. Эти нейроны иннервируют все отделы ЦНС, особенно плотно образования зрительного анализатора, лимбической системы, гипоталамуса (в норме содержание серотонина в различных структурах мозга составляет 5—30 нг/мг белка).

Первоначально полагали, что основным видом действия токсиканта является способность блокировать постсинаптические рецепторы в синап-сах, образуемых окончаниями аксонов серотонинергических нейронов в иннервируемых ими отделах мозга. Было показано, что особенно выра-жено антисеротонинергическое действие на 5-HT₂-подтип рецепторов (преимущественная локализация — кора головного мозга). Однако только этим объяснить развивающийся эффект не удается, поскольку в настоящее время существует большое количество центральных серотонинолитиков,обладающих преимущественно антагонистическим действием в отношении 5-HT₂-подтипа рецепторов серотонина, лишенных психодислептической активности. В какой-то мере снимают противоречие данные, полученные в эксперименте. Так, установлено, что ДЛК не только выступает в качестве антагониста серотонина, но и способен угнетать спонтанную активность самих серотонинергических нейронов. Более того, установлено, что при опрееленных концентрациях в тканях мозга ДЛК может выступать и как аго-яист серотонина, особенно в отношении 5-HT_1а- (преимущественная локализация — ядра шва) и 5-HT_1с-рецепторов. Высказано предположение, что вещество прежде всего возбуждает ауторецепторы, образуемые окончания нейронов на своих собственных телах. Функция такой иннервации — подавлять активность нервных клеток по механизму отрицательной обратной связи. За счет этого, в отличие от эффектов классических серотонинолитиков, при отравлении ДЛК уровень нейромедиатора в ЦНС не только не тонижается, но, напротив, существенно возрастает (в основном связанной формы). Установлено, что ДЛК в эффективных дозах не действует на ферменты, обеспечивающие синтез (5-гидрокситриптофандекарбоксилаза) и разрушение (моноаминоксидаза) серотонина, а также на систему его транспорта в мозге. Предполагается, что повышение содержания серотонина в мозге является следствием замедления скорости его «оборота», которое наступает при подавлении активности нервных клеток. В пользу такого предположения свидетельствуют и данные, указываюшие на снижение секреции с мочой 5-гидроксиндолилуксусной кислоты, которая рассматривается как основной метаболит серотонина. Выявлено совпадение во времени казанных биохимических изменений с развитием нарушений поведения.Так или иначе, происходит смещение баланса процессов торможения возбуждения как внутри самой серотонинергической системы, так и в других тесно взаимодействующих с ней нейромедиаторных системах мозга (катехоламинергической, холинергической, ГАМК-ергической), что в определенной степени коррелирует с симптомами интоксикации.

Нейрофармакологические, биохимические и электрофизиологические сследования показывают, что ДЛК избирательно воздействует на нейрональные катехоламинергические системы ретикулярной формации и других образований мозга. Отдельные симптомы отравления, такие, как моторная гиперактивность, тахикардия, гипертензия, мидриаз, гипертермия другие, указывают на преобладание у отравленных симпатотонии.

Дофаминергическая медиаторная система мозга представлена четырьмя основными отделами: стрионигральным, мезолимбическим, фронтальным, тубероинфундибулярным. Тела нейронов этих отделов залегают в области черной субстанции и межножкового ядра среднего мозга и ннервируют соответственно: стриатум, мезолимбические структуры, фронтальные отделы коры мозга и некоторые ядра гипоталамуса.

ДЛК активирует ДА-ергические нейроны всех отделов системы (дофаминомиметическое действие). При этом активируется процесс синтеза нейромедиатора, ускоряется его оборот в стриатуме, гипоталамусе, лимбических ядрах. Ускорение оборота приводит к снижению уровня дофамина соответствующих структурах мозга. Активируются и другие катехоламинергические системы. В последнее время получены убедительные данные,

свидетельствующие о снижении у животных под влиянием ДЛК уровня норадреналина, главным образом в среднем мозге и гипоталамусе. Повидимому, ДЛК повышает активность и норадренергических структур мозга (как показано, возбуждая а-адренорецепторы), вследствие чего увеличивается высвобождение норадреналина и развивается дефицит его функциональных запасов. О значении нарушений со стороны катехоламинергических образований в патогенезе интоксикации ДЛК говорит и то, что назначение отравленным животным аминазина (дофамин- и адренолитика) облегчает течение интоксикации, резерпин (истощает запасы катехоламинов и серотонина в ЦНС), напротив, усиливает действие ДЛК.

Дата добавления: 2014-12-27