Фазы метаболизма лекар­ственных препаратов в печени

Первая фаза представляет собой связанные с цитохромом Р₄₅₀ окислительно-восстановительные реакции, которые модифицируют ле­карства.

Вторая фаза включает конъюгацию лекарств водорастворимыми вещества­ми, такими как глюкуроновая кислота, сульфаты и глутатион.

Препараты могут метаболизироваться последовательно в фазах 1 и 2 или только в фазе 2. При забо­леваниях печени реакции фазы 1 почти целиком вытесняются реакциями фазы 2.

Цитохром Р₄₅₀ принадлежит к семейству гемопротеинов и локализован в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов в мембраносвязанной форме. Несмот­ря на обычно детоксицирующее действие цитохрома Р₄₅₀, в процессе метаболиз­ма лекарств в результате микросомального окисления образуются токсические компоненты, такие как свободные радикалы. Если они не подвергаются дальней­шему метаболизму, то могут связываться с клеточными белками, а также стимулировать перекисное окисление липидов мембран.

Конъюгация с глутатионом ус­коряется ферментами цитоплазмы, глутатион-S-трансферазами, которые играют важную роль в детоксикации электрофильных компонентов, образующихся при участии системы цитохрома Р₄₅₀.

Чаще всего к процессам биотрансформации в печени относятся глюкуронидация и сульфатация при помощи ферментов микросомальной уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы и цитозольной сульфотрансферазы соответственно.

Воздействие лекарственных препаратов на ферменты, участвующие в метабо­лизме лекарств, стимулирует активность этих ферментов. Такая активация может быть клинически значимой, если в результате реакции ферменты индуцируют об­разование токсических метаболитов. Например, хроническое воздействие алкого­ля приводит к активации цитохрома Р₄₅₀, который окисляет ацетаминофен до ток­сических продуктов, чем объясняется повышенная чувствительность алкоголиков к токсическому воздействию ацетаминофена.

При систематическом приеме многих лекарств их действие на организм ослабляется, и продолжения лечения приходится увеличивать дозу. Снижение эффективности лекарства может происходить вследствие увеличения скорости микросомального окисления и реакций конъюгации.

Некоторые лекарства и другие чужеродные сое­динения индуцируют синтез цитохрома Р₄₅₀ и ферментов, ката­лизирующих реакции конъюгации. В частности, хорошим индук­тором оказался фенобарбитал. По этой причине он нашел при­менение для предупреждения и лечения желтухи новорожденных. При угрозе желтухи матери перед родами и ребенку сразу после рождения начинают вводить небольшие дозы фенобарбитала; вследствие индукции синтеза ферментов обезвреживающая спо­собность печени увеличивается быстрее и концентрация билирубина в крови не достигает высоких величин.

Дата добавления: 2015-05-09