Студопедия

КАТЕГОРИИ:


Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748)

В транспорте липидов в организме




Роль липопротеидов

Как указывалось выше, основным и
наиболее ярким проявлением ате-
росклероза считается накопление
внутриклеточных липидов, главным
образом холестерина и его эфиров.
Холестерин был первым липидным
компонентом, роль которого в раз-
витии атеросклероза была доказана
Н.Н.Аничковым: «без холестерина
не может быть атеросклероза». По-
этому целесообразно в общих чер-
тах рассмотреть процессы метабо-
лизма холестерина и липопротеи-
дов.

Холестерин выполняет в орга-
низме разнообразные физиологиче-
ские функции. Неэтерифицирован-
ный холестерин вместе с фосфоли-
пидами и белками обеспечивает из-
бирательную проницаемость кле-
точной мембраны, оказывает регу-
лирующее влияние на ее состояние
и на активность связанных с ней
энзимов. Холестерин является ис-
точником образования в организме
желчных кислот, а также стероид-
ных гормонов (половых и кортико-
идных). Продукт окисления холе-
стерина — 7-дегидрохолестерин под
действием ультрафиолетовых лучей
на кожу превращается в витамин
D3.

Биосинтез холестерина осуществ-
ляется в клетках всех органов и тка-
ней. Последовательность реакций,
происходящих в клетке при синтезе
холестерина, можно разделить на 3
основные стадии: I — образование
мевалоновой кислоты из ацил-КоА;
II — образование сквалена из мева-
лоновой кислоты и III — циклиза-
ция сквалена и образование холе-
стерина.

Источником образования мева-
лоновой кислоты является ацетил-
КоА, который в результате ряда
энзиматических реакций образует
(3-гидрокси-р-метилглутарил-КоА.
Этот процесс катализируется гид-
роксиметилглутарил-КоА-редукта-


зой — ферментом, который регули-
рует скорость синтеза холестерина
в клетке. Активность ГМК-КоА-
редуктазы зависит в свою очередь
от действия ряда факторов. Так,
ионизирующая радиация, введение
инсулина и тиреоидных гормонов
усиливают активность, а голода-
ние, глюкагон, глюкокортикоиды,
большие дозы никотиновой кисло-
ты ингибируют активность ГМГ-
КоА-редуктазы. Кроме того, актив-
ность фермента подвержена суточ-
ным колебаниям: максимум ее
приходится на полночь и мини-
мум — на утренние часы. И, нако-
нец, образовавшийся в клетке хо-
лестерин угнетает синтез ГМГ-
КоА-редуктазы. В стенке тонкой
кишки синтез холестерина регули-
руется концентрацией желчных
кислот.

Несмотря на то что любая клет-
ка организма способна к синтезу
собственного холестерина, боль-
шинство периферических клеток
холестерин получает извне. Един-
ственным средством транспорти-
ровки липидов экзогенного (пище-
вых) и эндогенного (синтезирован-
ных в печени и стенке тонкой
кишки) происхождения в крови
являются липопротеиды различных
классов плотности.

Строение липопротеидной части-
цы.
Липопротеиды представляют
собой частицы сферической фор-
мы. Они состоят из гидрофобного
ядра, образованного неполярными
липидами — триглицеридами и
эфирами холестерина, и гидрофи-
льной оболочки, представленной
слоем фосфолипидов с вкрапления-
ми свободного холестерина, на по-
верхности которой располага-
ется апопротеин. Поверхностные
(апо-)белки, входящие в состав ли-
попротеидной частицы, выполняют
регуляторную функцию в процессе
метаболизма липопротеидов. По
флотационной способности липо-
протеиды подразделяют на хило-
микроны (ХМ), липопротеиды



очень низкой плотности (ЛПОНП),
липопротеиды низкой плотности
(ЛПНП) и липопротеиды высокой
плотности (ЛПВП).

Первыми частицами, образую-
щимися в процессе всасывания пи-
щевого жира, являются хиломикро-
ны. В стенке кишечника под дейст-
вием холинэстеразы происходит
гидролиз эфиров холестерина до
свободного холестерина и жирных
кислот. Триглицериды гидролизу-
ются панкреатическими и кишеч-
ными липазами и абсорбируются в
виде свободных жирных кислот и
моноглицеридов. Ресинтезирован-
ные в эпителиальных клетках три-
глицериды, фосфолипиды, этери-
фицированный холестерин и апо-
протеины В, A-I, А-II, A-IV соби-
раются внутри цистерн гладкого
эндоплазматического ретикулума в
большие липопротеидные части-
цы — прехиломикроны. Затем в
виде липидных капель они переме-
щаются к аппарату Гольджи, да-
лее — к плазматической мембране,
сливаются с ней и путем экзоцито-
за изливают содержимое в межкле-
точное пространство. Из межкле-
точного пространства пре-ХМ пе-
ремещаются в мезентериальные
лимфатические сосуды, из них — в
грудной лимфатический проток и
далее — в кровяное русло. В крови
происходит взаимодействие пре-
ХМ с ЛПВП, в результате которого
пре-ХМ акцептируют апо-CI, -СИ,
-СIII и апо-Е в обмен на апо-А и
эфиры холестерина. Приобретен-
ные апопротеины контролируют
весь дальнейший метаболизм хило-
микронов. Так, апо-Е обеспечивает
направленный транспорт ХМ в пе-
чень, апо-CI изменяет способность
апо-Е связываться с Е-рецептором
клеток печени, апо-СII активирует,
а апо-СIII ингибирует липопроте-
идлипазу. В капиллярах ХМ взаи-
модействуют с липопротеидлипазой
(ЛПЛ) — ферментом, расположен-
ным на поверхности эндотелиаль-
ных клеток, главным образом жи-


ровой и мышечной ткани. В резуль-
тате воздействия ЛПЛ на хиломик-
роны происходит гидролиз тригли-
церидов с образованием жирных
кислот и глицерина, непропорцио-
нальное уменьшение ядра этих час-
тиц, вследствие чего часть поверх-
ностно расположенных на них ком-
понентов: фосфолипидов, неэтери-
фицированного холестерина и бел-
ков — становится «лишней». Про-
исходит повторное взаимодействие
хиломикронов с ЛПВП, на которые
перемещаются апо-CI, -СII, -СIII,
фосфолипиды и НЭХС в обмен на
эфиры холестерина. Образуются
ремнантные частицы ХМ, апо-Е
которых взаимодействует с Е- или
В/Е-рецептором клеток печени,
обеспечивая элиминацию послед-
них из крови.

Повышение концентрации неэ-
терифицированных жирных кис-
лот, приносимых в клетки печени
в составе ремнантов ХМ или в
комплексе с альбумином, стиму-
лирует образование ЛПОНП.
ЛПОНП образуются в клетках пе-
чени и частично в кишечнике.
Основной поверхностный белок
этих липопротеидов В-100 синте-
зируется в рибосомах шероховатого
ретикулума гепатоцитов. Сборка
ЛПОНП из триглицеридов, эфиров
холестерина и апо-В-100 происхо-
дит в гладком эндоплазматическом
ретикулуме. Насцентные ЛПОНП
через аппарат Гольджи попадают в
секреторные везикулы и экскрети-
руются в пространство Диссе. По-
падая в кровь, ЛПОНП, подобно
ХМ, взаимодействуют с ЛПВП, об-
мениваются с ними поверхностны-
ми белками, превращаясь в зрелые
частицы. В дальнейшем ЛПОНП,
подвергаясь деградации под дейст-
вием липопротеидлипазы и пече-
ночной триглицеридлипазы, взаи-
модействуя с ЛПВП, на которые
перемещаются апо-CI, -СII, -СIII,
а также при помощи липидперено-
сящего белка фосфолипиды, три-
глицериды и НЭХС превращаются



либо в ЛППП, либо в ремнанты
ЛПОНП, которые захватываются
печенью.

Скорость выведения ремнантов
ЛПОНП зависит:

• от изоформы апо-Е, которая
определяет сродство частицы к ре-
цептору. Наибольшая аффинность
к рецептору выявлена у апо-Е4,
наименьшая — у апо-Е2. Варианты
апо-Е4 и апо-Е2 являются продук-
тами разных аллелей одного локуса
и отличаются от апо-ЕЗ типом ами-
нокислотных остатков в положени-
ях 112 и 158 молекулы апо-Е. Фе-
нотип апо-Е2 характерен для лиц с
семейной гиперлипопротеидемией
III типа;

• от активности липолитических
ферментов — ЛПЛ и ПТЛ;

• от активности липидперенося-
щего белка (ЛПБ);

• от активности специфических
рецепторов на поверхности гепато-
цитов и периферических кле-
ток. Основная функция ХМ и
ЛПОНП — транспорт к тканям
триглицеридов, где они использу-
ются в качестве источников энер-
гии или запасаются в виде жира.

ЛППП, продолжая взаимодейст-
вовать с ЛПВП, теряют триглице-
риды, апо-С и апо-Е, трансформи-
руясь в ЛПНП. Основная часть хо-
лестерина плазмы крови содержит-
ся в ЛПНП. Холестерин составляет
около 50 % массы ЛПНП. Липо-
протеиды переносят холестерин в
ткани через высокоаффинные
В/Е-рецепторы. Каждая частица
ЛПНП на своей поверхности со-
держит только одну молекулу
апо-В-100, которая выполняет роль
лиганда к В/Е-рецепторам перифе-
рических клеток.

Транспорт холестерина в составе
ЛПНП в клетку происходит ре-
цепторопосредуемым эндоцитозом.
Один рецептор связывает одну
частицу ЛПНП. Взаимодействие
ЛПНП с рецептором осуществляет-
ся в области специальных образова-
ний мембраны — окаймленных


ямок (coated pits), в которых при
участии мембранного белка клатри-
на концентрируются рецепторы.
После взаимодействия ЛПНП с ре-
цептором окаймленная ямка выпя-
чивается внутрь клетки с образова-
нием окаймленной везикулы, кото-
рая, сливаясь с гладкой везикулой,
образует эндосому. В эндосомах
происходит диссоциация ЛПНП и
рецепторов, рецепторы возвраща-
ются в эндоплазматическую мемб-
рану, а эндосомы с ЛПНП слива-
ются с лизосомами, в которых
ЛПНП подвергаются действию ли-
зосомальных энзимов. Белок ли-
попротеидов расщепляется до ами-
нокислот, эфиры холестерина — до
свободного холестерина и жирных
кислот. Образовавшийся холесте-
рин ингибирует активность гидро-
ксиметилглутарил-КоА-редуктазы,
подавляя, следовательно, биосинтез
собственного холестерина в клетке;
угнетает синтез и экспрессию В/Е-
рецепторов; активирует микросома-
льную ацил-КоА-холестеринацил-
трансферазу (АХАТ), этерифициру-
ющую холестерин, который затем
депонируется в цитоплазме. Депо-
нированный холестерин использу-
ется клеткой для синтеза гормонов
и построения мембран вновь обра-
зующихся клеток.

ЛПВП играют важную роль в
транспорте холестерина из перифе-
рических тканей в печень и в регу-
ляции нормального метаболизма
ХМ и ЛПОНП. ЛПВП образуются
несколькими путями. В гепатоцитах
и энтероцитах синтезируются не-
зрелые ЛПВП (н-ЛВПВ). Эти час-
тицы существенно отличаются от
плазменных ЛПНП: они имеют
форму дисков, обогащены неэтери-
фицированным холестерином и
фосфолипидами, содержат апо-Е и
незначительное количество апо-АI.
В крови н-ЛВПВ насыщаются холе-
стерином из ЛПОНП и ХМ, акцеп-
тируют апо-А белки. Трансформа-
ция «дисков» в сферические части-
цы происходит при участии фер-



мента лецитин-холестеринацил-
трансферазы (ЛХАТ). При действии
ЛХАТ жирно-ацильный радикал из
р-положения лецитина передается
на гидроксильную группу холесте-
рина, находящегося на поверхности
ЛПНП, в результате чего образует-
ся эфир холестерина и лизолеци-
тин. Эфиры холестерина ввиду их
нерастворимости в полярных липи-
дах перемещаются во внутреннюю
гидрофобную зону бислойного дис-
ка, раздвигают фосфолипидные
слои и способствуют формирова-
нию сферической структуры. В хо-
де ЛХАТ-реакции липопротеидная
частица теряет неэтерифицирован-
ный холестерин и лецитин. Изоле-
цитин, соединяясь с альбумином,
уносится током крови. Обедненная
поверхностными липидами частица
ЛПВПЗ становится сильным акцеп-
тором свободного холестерина и ле-
цитина и постоянно ими пополня-
ется. При контакте ЛПВПЗ с плаз-
матической мембраной происходит
переход неэтерифицированного хо-
лестерина с мембраны на ЛПВПЗ.
Кроме того, ЛПВПЗ взаимодейст-
вует со специфическим рецепто-
ром, лигандом к которому служит
апо-AI, в результате чего липопро-
теидные частицы проникают внутрь
клетки, небольшая часть их дегра-
дирует, но большая часть подверга-
ется ретроэндоцитозу. По мере на-
сыщения холестерином ЛПВПЗ
превращаются в ЛПВП2. Холесте-
рин из ЛПВП2 посредством бел-
ка—переносчика эфиров холестери-
на (cholesteryl ester transferring pro-
tein, СЕТР) может переноситься в
ЛПОНП, которые захватываются
печенью. ЛПНП2 также захватыва-
ются печенью. Показано, что холе-
стерин ЛПВП является предпочти-
тельным субстратом для образова-
ния желчных кислот. Установлено
также, что ЛПВП участвуют в пере-
даче холестерина не только пече-
ночным клеткам, но и клеткам сте-
роидогенных тканей, почек, эпите-
лия тонкой кишки, адипоцитам.


Таким образом, становится очевид-
ным, что при нормальном функци-
онировании липопротеидов невоз-
можно накопление эфиров холесте-
рина клетками, которое происходит
при атеросклерозе.




Поделиться с друзьями:


Дата добавления: 2015-06-04; Просмотров: 799; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы!


Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет



studopedia.su - Студопедия (2013 - 2024) год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! Последнее добавление




Генерация страницы за: 0.008 сек.