Позиционные сигналы и пролиферация клеток. · механизм этих сдвигов инициируется транслокацией нефосфорилированного β-катенина в ядро,где он взаимодействует с ядерным фактором транскрипции

(продолжение )

· Механизм этих сдвигов инициируется транслокацией нефосфорилированного β-катенина в ядро, где он взаимодействует с ядерным фактором транскрипции TCF/LEF-1. Образующийся комплекс β-катенин - TCF воздействует на промоторный участок гена циклина D₁, что приводит к экспрессии его транскрипции и, как следствие этого, - к пролиферации клеток. Одновременно LEF-1 воздействует на ген кадгерина Е, который является для него мишенью. Под влиянием LEF-1 происходит супрессия данного гена, в результате чего снижается синтез катгерина Е и ослабляется межклеточная адгезия. Соответственно, уменьшается эффект "контактного торможения", что способствует клеточной пролиферации, повышению инвазивности и эмиграции клеток.

· Уменьшение экспрессии кадгерина Е сопровождается снижением экспрессии и интегринов. В результате ослабляется взаимодействие клеток с внеклеточным матриксом, что также увеличивает клеточную подвижность.

· Таким образом, Е-кадгерин-катениновый комплекс, участвующий в формировании межклеточных контактов функционирует и как супрессор опухоли, а экспрессирующие его гены могут рассматриваться как гены - супрессоры. Ослабление экспрессии этого комплекса или его несостоятельность, обусловленная мутациями в гене кадгерина Е (наблюдаемые в половине случаев рака желудка и при раке яичников у человека), а также мутациями и делециями в генах, кодирующих α и β-катенины служит позиционным сигналом к клеточной пролиферации и важнейшим условием перехода опухоли к инвазивному фенотипу. С этими представлениями связано определение экспрессии Е-кадгерина у онкологических больных в целях прогнозирования рецидивов, а восстановление нормальных адгезивных функций кадгерин-катенинового комплекса является задачей антиинвазивной терапии опухолей.

· Позиционный сигнал к пролиферации клеток может исходить и от других молекул адгезии - интегринов, обеспечивающих контакт "клетка-матрикс". С подмембранным доменом этих молекул (интегрины 1 и 3) связана интегринассоциированная киназа - ILK. Это серин-треониновая киназа, непосредственно взаимодействует с GSK-3, фосфорилирует ее и ингибирует тем самым ее активность. Таким образом, активация ILK блокирует перевод β-катенина в фосфорилированную форму, что определяет возможность его ядерной транслокации.

· Блокада GSK-3, стимулирующая клеточную пролиферацию, может осуществляться при участии Wnt-сигнального пути, который играет чрезвычайно важную роль в эмбриогенезе, в частности, в эмбриональной индукции, в формировании полярности эмбриональных клеток и в определении их дальнейшей судьбы. Этот путь, начинающийся со взаимодействия Wnt со своим рецептором Frizzied c помощью белков Dishevellid и аксина также замыкается на GSK-3, ингибирует ее активность, способствуя проникновению нефосфорилированного β-катенина в ядро.

Дата добавления: 2015-06-04