Воспаления

Терапия и профилактика.

Принципы диагностики.

Диагностика основывается на признаках поражения головного мозга и динамике неврологических расстройств, данных исследования гемодинамики (АД, ЭКГ, сердечный выброс), газообмена, определения O₂ во вдыхаемом воздухе, содержания газов в альвеолах, диффузии газов через мембрану альвеол; определение транспорта O₂ с кровью; определение pO₂ в крови и тканях, определение КЩР, буферных свойств крови, биохимических показателей (молочная и пировиноградная кислота, сахар и мочевина крови).

В связи с тем, что в клинической практике обычно встречаются смешанные формы гипоксии, лечение ее должно быть комплексным, и связанным с причиной гипоксии в каждом конкретном случае.

Во всех случаях гипоксии - дыхательной, кровяной, циркуляторной универсальным приемом является гипербарическая оксигенация. Необходимо разорвать порочные круги при ишемиях, сердечной недостаточности. Так при давлении 3 атмосферы в плазме растворяется достаточное количество O₂ (6 объемных %) даже без участия эритроцитов, в ряде случаев бывает необходимо добавить 3-7 % CO₂ для стимуляции ДЦ, расширения сосудов мозга и сердца, предотвращения гипокапнии.

При циркуляторной гипоксии назначают сердечные и гипертензионные средства, переливание крови.

При гемическом типе:

● переливают кровь или эритромассу, стимулируют гемопоэз, применяют искусственные переносчики O₂ - субстраты перфоуглеводов (перфторан - "голубая кровь"),

● удаление продуктов метаболизма - гемосорбция, плазмофорез,

● борьба с осмотическим отеком - растворы с осмотическими веществами,

● при ишемии - антиоксиданты, стабилизаторы мембран, стероидные гормоны,

● введение субстратов, заменяющих функцию цитохромов - метиленовая синь, витамин С,

● повышение энергетического снабжения тканей - глюкоза.

Воспаление (inflammatio) - это сложная местная защитно-приспособительная реакция соединительной ткани, сосудов и нервной системы целостного организма, выработанная в процессе эволюции у высокоорганизованных существ в ответ на повреждение, направлена на изоляцию и удаление повреждающего агента и ликвидацию последствий повреждения. Это типовой патологический процесс с изменением обмена веществ и кровообращения, фагоцитозом и пролиферацией.

Биологический смысл воспаления в том, чтобы ограничить, задержать, остановить развитие повреждения и далее, если это удастся, расчистить зону повреждения от продуктов распада и разрушенных тканей, подготовив этим самым почву для собственно восстановительных процессов.

В 18 веке Цельс описал 4 основных клинических признака воспаления: краснота (rubor), припухлость (tumor)(повышенное гидростатическое давление, медиаторы воспаления, расияжение энжотелиоцитов), боль (dolor)(высокое давление, медиаторы воспаления – гистамин) и повышение температуры (calor). Гален добавил пятый признак - нарушение функции (functio laesa)(метаболические изменения).

Причины воспаления: 1.внешние: а) физические факторы, б) химические факторы, в) биологические факторы (вирусы, токсины, продукты распада…), 2.внутренние: г) расстройства кровообращения, д) опухолевый рост, е) иммунные реакции.

Различаются 4 стадии:

1. альтерация (alteratio),

2. экссудация (exsudatio),

3. эмиграция (emigratio),

4. пролиферация (proliferatio).

Альтерация - это главное звено, по сути - пусковой механизм. Альтерация может быть первичная или вторичная. Первичная альтерация развивается сразу после воздействия повреждающего фактора и формируется на уровне функционального элемента органа. Первичная альтерация может проявляться специфическими изменениями, а также неспецифическими изменениями, которые развиваются стереотипно независимо от свойств и особенностей действия патогенного фактора. Эти изменения связаны:

1) с повреждением мембранных структур,

2) с повреждением мембраны митохондрий(---гипоэнергетическое состояние),

3) с повреждением лизосом(---аутолиз).

Нарушения структуры мембраны клеток ведет к нарушению клеточных насосов. В цитоплазме нарушается скелет, набухание. Теряется способность клетки адекватно реагировать изменением собственного метаболизма на изменения гомеостаза окружающей среды, изменяются ферментативные системы и митохондрии. В клетке накапливаются недоокисленные продукты обмена: пировиноградная, молочная и янтарная кислоты. Первоначально эти изменения являются обратимыми и могут исчезнуть, если этиологический фактор прекратил свое действие. Клетка полностью восстанавливает свои функции. Если же повреждение продолжается и в процесс вовлекаются лизосомы, то изменения носят необратимый характер. Поэтому лизосомы называют "стартовыми площадками воспаления" и именно с них начинается формирование вторичной альтерации.

Вторичная альтерация обусловлена повреждающим действием лизосомальных ферментов. Усиливаются процессы гликолиза, липолиза и протеолиза. В результате распада белков в тканях увеличивается количество полипептидов и аминокислот; при распаде жиров возрастают жирные кислоты; нарушения углеводного обмена ведет к накоплению молочной кислоты. Все это вызывает физико-химические нарушения в тканях и развиваются гиперосмия с повышением концентрации ионов K⁺, Na⁺, Ca²⁺, Cl^-; гиперонкия - повышение количества белковых молекул из-за распада крупных на более мелкие; гипериония H⁺ - в связи с диссоциацией большого количества кислот с высвобождением ионов водорода. И как следствие всего этого - развивается метаболический ацидоз в связи с повышением кислых продуктов обмена. В процесс вовлекаются все компоненты ткани и альтерация носит необратимый характер, итогом которого будет аутолиз клеток. Образуются вещества, которые могут не только усиливать, но и ослаблять альтерацию, оказывая влияние на различные компоненты воспаления, т.е. регулируя микроциркуляцию, экссудацию, эмиграцию лейкоцитов и пролиферацию клеток соединительной ткани.

Эти биологически активные вещества называются медиаторы или модуляторы воспаления. Медиаторы воспаления различаются

● по времени их активности: ранние и поздние;

● по точке приложения: влияющие на сосуды или на клетки и

● по происхождению: гуморальные (плазменные) и клеточные.

Источниками медиаторов воспаления могут быть белки крови и межклеточной жидкости, все клетки крови, клетки соединительной ткани, нервные клетки, неклеточные элементы соединительной ткани.

Различают преформированные и вновь образующиеся медиаторы. Преформированные медиаторы синтезируются постоянно без всякого повреждения, накапливаются в специальных хранилищах и высвобождаются немедленно после повреждения (например - гистамин). Синтез других медиаторов начинается после повреждения, как ответная мера. Такие медиаторы называются вновь образующимися (например простагландины).

Повреждение ткани сопровождается активацией специальных протеолитических систем крови, что ведет к появлению в очаге воспаления различных пептидов, выполняющих роль медиаторов воспаления. Вазоактивные кинины образуются так же при активации фибринолитической системы активированным фактором Хагемана, который превращает циркулирующий в крови неактивный плазминоген в активный фермент плазмин. Плазмин расщепляет фибрин (а своевременное переваривание фибрина необходимо для успешного заживления ран). При этом образуются пептиды, способные расширять сосуды и поддерживать увеличенную сосудистую проницаемость. Плазмин активирует систему комплемента.

Система комплемента, включающая около 20 различных белков, активируется кроме фактора Хагемана еще двумя путями: классическим - это комплекс антиген-антитело и альтернативным - это липополисахариды микробных клеток. В воспалении участвуют С_3а и С_5а компоненты комплемента, которые опсонизируют и лизируют бактерии, вирусы и патологически измененные собственные клетки; способствуют дегрануляции тучных клеток и базофилов с высвобождением медиаторов. Компоненты комплемента вызывают также адгезию, агрегацию и дегрануляцию клеток крови, выход лизосомальных ферментов, образование свободных радикалов, ИЛ-1, стимулируют хемотаксис, лейкопоэз и синтез иммуноглобулинов.

Медиаторы плазменного и клеточного происхождения взаимосвязаны и действуют по принципу аутокаталитической реакции с обратной связью и взаимным усилением.

Нарушение микроциркуляции в очаге воспаления характеризуется изменением тонуса микроциркуляторных сосудов, усиленным током жидкой части крови за пределы сосуда (т.е. экссудацией) и выходом форменных элементов крови (т.е. эмиграцией).

Для сосудистой реакции характерны 4 стадии:

1) кратковременный спазм сосудов,

2) артериальная гиперемия,

3) венозная гиперемия,

4) стаз.

Спазм сосудов возникает при действии повреждающего агента на ткани и связан с тем, что вазоконстрикторы возбуждаются первыми, поскольку они чувствительнее вазодилятаторов. Спазм длится до 40 секунд и быстро сменяется артериальной гиперемией.

Артериальная гиперемия формируется следующими тремя путями:

● как результат паралича вазоконстрикторов;

● как результат воздействия медиаторов с сосудорасширяющей активностью;

● как результат реализации аксон-рефлекса.

Расслабляются прекапиллярные сфинктеры, увеличивается число функционирующих капилляров и кровоток через сосуды поврежденного участка может в десятки раз превышать таковой неповрежденной ткани. Расширение микроциркуляторных сосудов, увеличение количества функционирующих капилляров и повышенное кровенаполнение органа определяет первый макроскопический признак воспаления - покраснение. Если воспаление развивается в коже, температура которой ниже температуры притекающей крови, то температура воспаленного участка повышается - возникает жар. Поскольку в первое время после повреждения линейная и объемная скорость кровотока в участке воспаления достаточно велики, то оттекающая из очага воспаления кровь содержит большее количество кислорода и меньшее количество восстановленного гемоглобина и поэтому имеет яркокрасную окраску. Артериальная гиперемия при воспалении сохраняется недолго (от 70 часов) и всегда переходит в венозную гиперемию, при которой увеличенное кровенаполнение органа сочетается с замедлением и даже полным прекращением капиллярного кровотока. Значение – усиление метаболизма для восстановления обменных процессов, пит. в-ва, оксигинация на микробы)

Венозная гиперемия начинается с максимального расширения прекапиллярных сфинктеров, которые становятся нечувствительными к вазоконстрикторным стимулам и венозный отток затрудняется. После этого замедляется ток крови в капиллярах и приносящих артериолах. Главной причиной развития венозной гиперемии является экссудация - выход жидкой части крови из микроциркуляторного русла в окружающую ткань. Экссудация сопровождается повышением вязкости крови, периферическое сопротивление кровотоку возрастает, скорость тока крови падает. Кроме того, экссудат сдавливает венозные сосуды, что затрудняет венозный отток и также усиливает венозную гиперемию. Развитию венозной гиперемии способствует набухание в кислой среде форменных элементов крови, сгущение крови, нарушение десмосом, краевое стояние лейкоцитов, образование микротромбов. Кровоток постепенно замедляется и приобретает новые качественные особенности из-за повышения гидростатического давления в сосудах: кровь начинает двигаться толчкообразно, когда в момент систолы сердца кровь продвигается вперед, а в момент диастолы кровь останавливается. При дальнейшем повышении гидростатического давления кровь в систолу продвигается вперед, а в момент диастолы возвращается обратно - т.е.возникает маятникообразное движение. Толчкообразное и маятникообразное движение крови определяет возникновение пульсирующей боли. Постепенно экссудация вызывает развитие стаза - обычное явление при воспалении. Значение: ограничение воспаления(+); могут возникнуть тромбы, гипоксия, эксудация(-).

Как правило, стаз возникает в отдельных сосудах венозной части микроциркуляторного русла из-за резкого повышения ее проницаемости. При этом жидкая часть крови быстро переходит во внесосудистое пространство и сосуд остается заполненным массой плотноприлежащих друг к другу форменных элементов крови. Высокая вязкость такой массы делает невозможным продвижение ее по сосудам и возникает стаз. Эритроциты образуют "монетные столбики", границы между ними постепенно стираются и образуется сплошная масса в просвете сосуда - сладж (от англ. sludge - тина, грязь).

Механизмы экссудации: экссудация при воспалении обусловлена прежде всего повышением проницаемости микроциркуляторного русла для белка в следствие существенного изменения сосудистого эндотелия. Изменение свойств эндотелиальных клеток микроциркуляторных сосудов - это главная, но не единственная причина экссудации при воспалении. Образованию различного экссудата способствует рост гидростатического давления внутри микроциркуляторных сосудов, связанный с расширением приносящих артериол, увеличение осмотического давления интерстициальной жидкости, обусловленное накоплением во внесосудистом пространстве осмотически активных продуктов распада ткани. Более значительно процесс экссудации выражен в венулах и капиллярах. Экссудация формирует четвертый признак воспаления – припухлость (tumor).

Состав экссудата (exsudatum) - это жидкая часть крови, форменные элементы крови и разрушенные ткани.

По составу экссудата выделяют 5 видов воспаления:

● серозный (3-5% белка, полиморфно-ядерные лейкоциты, при туберкулезе-лимфоциты, при опухолях-атипичные клетки;

● катаральный (слизистый);

● фибринозный (много фибрина --- добавляют противосвертывающие);

● геморрагический (сморщеннеы эритроциты);

● гнойный(дохлые лейкоциты);

● гнолостный(дохлые лейкоциты+дохлые клетки).

Функции экссудата - в результате экссудации происходит разбавление концентрации бактериальных и других токсинов и разрушение их поступающими из плазмы крови протеолитическими ферментами. В ходе экссудации в очаг воспаления поступают сывороточные антитела, которые нейтрализуют бактериальные токсины и опсонизируют бактерии. Воспалительная гиперемия обеспечивает переход в очаг воспаления лейкоцитов крови, способствует фагоцитозу. Фибриноген экссудата превращается в фибрин, нити которого создают структуру, облегчающую переход лейкоцитов в рану. Фибрин играет важную роль в процессе заживления ран.

Однако экссудация имеет и отрицательные последствия - отек тканей может привести к удушью или угрожающему для жизни повышению внутричерепного давления. Нарушения микроциркуляции способны привести к ишемическому повреждению тканей. Излишнее отложение фибрина может препятствовать последующему восстановлению поврежденной ткани и способствовать избыточному разрастанию соединительной ткани. Поэтому врач должен осуществлять эффективный контроль за развитием экссудации.

Эмиграция — процесс выхода лейкоцитов из просветов сосудов в ткани, главным образом в очаг воспаления. Первыми (в течение 4-6 ч) выходят гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), позднее (через 5-12 ч) — моноциты, ещё позже (через 12-24 ч) — лимфоциты. Гранулоциты и моноциты эмигрируют межэндотелиально, лимфоциты — трансцеллюлярно (через эндотелиоциты путём пиноцитоза). Эмиграция лейкоцитов связана с появлением в очаге воспаления специальных медиаторов хематтрактантов. Весь процесс перехода лейкоцита через стенку сосуда занимает от 2 до 12 минут и не вызывает повреждения стенки сосуда. В процессе эмиграции лейкоцитов, выделяют несколько стадий:

- краевое стояние (особенно в сосудах, прилегающих к зоне повреждения). В механизмах краевого стояния лейкоцитов важная роль отводится замедлению кровотока в капиллярах, когда лейкоциты начинают соприкасаться с фибриновой пленкой эндотелия и удерживаться нитями фибрина;

- адгезия (прилипание лейкоцитов к внутренней поверхности эндотелиоцитов). Адгезивность увеличивается в результате усиленного образования эндотелиальными клетками адгезивных гликопротеинов (лектинов). (Вначале непрочная, за счет изменения скорости кровотова, а потом прочная).

Большое значение в прилипании лейкоцитов к поверхности эндотелия имеют молекулы адгезии на поверхности лейкоцитов, на поверхности эндотелия сосудов и макромолекулах межклеточного матрикса. К адгезивным молекулам относятся L-селектины, постоянно присутствующие на мембранной поверхности нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, Е- и Р-селектины, появляющиеся на поверхности эндотелиоцитов после стимуляции антигеном и лимфокинами, а также интегрины, обеспечивающие как межклеточную адгезию, так и взаимодействие клеток с матриксом.

Важную роль в механизмах адгезии и эмиграции лейкоцитов играет устранение отрицательного заряда эндотелиаяльной клетки и лейкоцита за счет накопления в очаге воспаления ионов водорода и калия, а также катионных белков, выделяемых лейкоцитами. Наиболее значимыми факторами инициации адгезии лейкоцитов к стенке сосудов являются комплемент, фибронектин, иммуноглобулины;

- проникновение лейкоцита через стенку микрососуда. Лейкоциты перемещаются через межэндотелиальные щели в подэпительнальное пространство, а оттуда проходят при участии протеиназ и катионных белков через базальную мембрану в зону альтерации;

- направленное движение лейкоцитов в сторону очага воспаления. Направление движения лейкоцитов определяется хемоаттрактантами, в роли которых могут выступать продукты специфических реакций – компоненты комплемента, лимфокины, цитофильные антитела, иммунные комплексы, а также эндогенные или экзогенные неспецифические продукты метаболизма, биологически активные соединения, протеазы, эндотоксины, кинины, коллаген, плазминогенный активатор и др.

Лейкоцит должен преодолеть две преграды: эндотелий и базальную мембрану. Слой эндотелия лейкоциты проходят, протискиваясь между эндотелиальными клетками, а базальную мембрану временно растворяют своими протеазами.

Внутри цитоплазмы лейкоцитов увеличивается концентрация ионов кальция. Это активирует микротубулярную систему, образующую внутренний скелет клетки, активирует актомиозиновые комплексы, усиливается секреция нейтрофилами их гранулярного содержимого, в том числе нейтрофильных протеаз, способных растворять базальную мембрану сосудов. Взаимодействие хематтрактантов с поверхностными рецепторами лейкоцитов сопровождается активацией различных находящихся в них ферментов, в том числе кальций-зависимой фосфолипазы А2, кальций-зависимых протеиновых киназ: протеинкиназы А и протеинкиназы С.

Под влиянием хематтрактантов в лейкоците на переднем полюсе кортикальный гель превращается в золь, т.е. становится более жидким. В эту разжиженную часть лейкоцита переливается золь его центральной части. Лейкоцит укорачивается сзади и удлиняется спереди. Разжиженная часть кортикального геля переднего полюса с силой выбрасывается назад и тем самым лейкоцит передвигается вперед.

Наибольшей функциональной активностью обладают нейтрофильные лейкоциты. Полиморфноядерные лейкоциты первыми приходят в очаг воспаления, поскольку они более чувствительны, их гораздо больше в крови. Их называют клетками " аварийного реагирования " и одноразового пользования.

Моноциты находятся в крови до 3 суток, уходят в ткани и находятся в них около 10 дней. Часть их дифференцируется в оседлые тканевые макрофаги, часть находится в неактивном состоянии и может вновь активироваться. Поэтому моноциты называют клетками многоразового пользования. Такая последовательность выхода форменных элементов крови за пределы сосуда была выявлена Мечниковым и называется "закон эмиграции" или "стадии клеточной реакции при воспалении":

1) полинуклеарная (нейтрофилы и эозинофилы) до 2 суток,

2) мононуклеарная (моноциты и лимфоциты) до 5-6 дней,

3) фибробластическая, характеризуется скоплением в очаге воспаления гистиоцитов и фибробластов.

Как уже говорили, нейтрофилы - первые лейкоциты, инфильтрирующие зону воспаления. Они обеспечивают эффективную защиту от бактериальных и грибковых инфекций. Если же рана не инфицирована, то содержание нейтрофилов в ней быстро снижается и через 2 суток в очаге воспаления преобладают макрофаги. Как и нейтрофилы, воспалительные макрофаги - это подвижные клетки, защищающие организм с помощью фагоцитоза от различных инфекционных агентов. Они также способны секретировать лизосомальные ферменты и кислородные радикалы, но отличаются от нейтрофилов рядом качеств, которые делают эти клетки особенно важными на более поздних этапах острого воспаления и в механизмах заживления ран:

1. Макрофаги живут гораздо дольше (месяцы, а нейтрофилы – неделю).

2. Макрофаги способны распознавать, а затем поглощать и разрушать поврежденные и нежизнеспособные клетки собственного организма, в том числе и нейтрофилы. С этим связана их чрезвычайная роль в "уборке" воспалительного экссудата. Макрофаги это главные клетки, участвующие в растворении и удалении из очага воспаления поврежденной соединительной ткани, что необходимо для последующей реконструкции тканей. Они синтезируют и секретируют нейтральные протеазы: эластазу, коллагеназу, активатор плазминогена, разрушающие внеклеточные коллагеновые и эластиновые волокна соединительной ткани. Макрофаги играют одну из ключевых ролей в заживлении ран. У животных в эксперименте, лишенных мононуклеаров, раны не заживают. Это объясняется тем, что макрофаги синтезируют факторы роста для фибробластов и других мезенхимальных клеток, продуцируют факторы, увеличивающие синтез коллагена фибробластами, являются источниками факторов, управляющих различными этапами ангиогенеза - реваскуляризации поврежденной ткани, продуцируют полипептидные гормоны, являющиеся медиаторами "ответа острой фазы" - интерлейкин-1 и ИЛ-6 и фактор некроза опухолей.

Воспаление делят на острое и хроническое. Острое воспаление (inflammatio acuta) развивается в связи с внезапным повреждением - ожогом, отморожением, механической травмой, некоторыми инфекциями. Его продолжительность обычно не превышает нескольких суток. Острое воспаление характеризуется выраженными экссудативными реакциями, в ходе которых вода, белки, форменные элементы крови (в основном лейкоциты) покидают кровоток и поступают в зону повреждения.

Хроническое воспаление (inflammatio chronica) развивается, когда повреждающий агент действует в течение длительного времени. Хроническое воспаление продолжается недели, месяцы и годы. Оно характеризуется не столько экссудацией, сколько пролиферацией фибробластов и сосудистого эндотелия, а также скоплением в очаге воспаления специальных клеток - макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток и фибробластов. Большая часть наиболее тяжелых болезней человека характеризуется как раз хроническим воспалительным процессом - это лепра, ревматоидный артрит, туберкулез, хронический пиелонефрит, сифилис, цирроз печени и так далее. Хроническое воспаление обычно сопровождается необратимыми повреждениями нормальной паренхимы, дефекты которой заполняются фиброзной соединительной тканью, деформирующей пораженные органы.

В оптимальном случае прекращение действия повреждающего агента сопровождается затуханием воспалительного ответа и полным устранением всех последствий самих воспалительных реакций - т.е. "полное разрешение воспаления". Это означает прекращение образования медиаторов и исчезновение их из зоны повреждения, прекращение эмиграции лейкоцитов, восстановление сосудистой проницаемости, удаление жидкости, белков, продуктов распада бактерий и клеток (в том числе нейтрофилов и макрофагов).

Исчезновение медиаторов обусловлено отчасти их спонтанной диффузией из очага воспаления и частично инактивацией различными ферментами, причем система инактивации развивается в ходе самого воспаления. Если повышение проницаемости сосудов не было связано с грубым повреждением эндотелиальных клеток, то проницаемость быстро нормализуется после исчезновения медиаторов.

Большая часть скопившейся в очаге воспаления жидкости удаляется с током лимфы. Отложения фибрина растворяются фибринолитическими ферментами крови, ферментами клеток воспаления и также удаляются по лимфатическим сосудам. Возможно, что по лимфатическим сосудам уходят и макрофаги. Часть макрофагов, нагруженных нетоксичными неразрушенными веществами, может оставаться долгое время в месте бывшего воспаления.

Полное разрешение воспаления создает условия для полного восстановления структуры и функции поврежденных тканей. Однако это бывает только при относительно небольших ранениях органов и тканей, обладающих к тому же высокой способностью к регенерации - кожа, слизистые, паренхима внутренних органов. Неполное разрешение воспаления приводит к тому, что восстановление происходит при помощи рубцевания.

Общая реакция организма на воспаление зависит от локализации, причины, степени повреждения органа, возникновения недостаточности функции органа, реактивности и резистентности организма, иммунитета, состояния желез внутренней секреции, питания,конституции, пола, возраста, ранее перенесенных заболеваний.

Биологическая сущность воспаления. И.И. Мечников 25 лет (с 1882 г.) исследовал фагоцитоз. Его метод сравнительной патологии - изучение процесса в эволюционном аспекте. Он доказал, что воспаление встречается у всех представителей животного мира. У одноклеточных защита и питание совпадают. У низших многоклеточных (губка) фагоцитировать могут все клетки. При формировании зародышевых листков фагоцитоз закрепляется за мезодермой. При формировании сосудистой системы открытого типа (раки) фагоциты проще доставляются в очаг воспаления и у высших к фагоцитарной реакции присоединяется реакция сосудов, нервной системы и соединительной ткани. Это реакция целостного организма, выработанная в процессе эволюции, имеет защитно-приспособительное значение - в основе защиты лежит фагоцитоз, все остальное есть лишь аксессуары воспалительной реакции.

Дата добавления: 2015-06-04