Механизм превращения протоонкогенов в онкогены

Инициация

Роль наследственности в возникновении опухолей

Факторы риска опухолей

Вредные привычки

Курение.

Табакокурение является причиной около 90% случаев рака легкого. В табачном дыме содержится бензпирен, бензантрацен, мышьяк, никель и др. канцерогены.

Алкоголизм.

Жевание бетеля, наса (смесь табака, извести, золы и масла), употребление чрезмерно горячей пищи.

Нерациональное питание

Повышенное потребление жира, консервированных блюд, копченостей, недостаток в пище клетчатки, витаминов.

Промискуитет (беспорядочные половые связи) увеличивает риск возникновения опухолей вирусной этиологии (рак шейки матки)

Загрязнение окружающей среды

Промышленные отходы, содержащие канцерогены и радиоактивные соединения, строительство зданий с использованием материалов, содержащих канцерогенные вещества (радон, фенолы)

Наследственная предрасположенность – 90-95% опухолей	Передаются по наследству – 5-10% опухолей
Наследуются особенности обмена экзогенных химических канцерогенов, особенности образования эндогенных химических канцерогенов, особенности функционирования систем репарации ДНК, особенности иммунной, нервной, эндокринной систем.	Ретинобластома – наследуется делеция гена Rb Полипоз толстой кишки – наследуется делеция гена - APC Нейрофиброматоз – наследуется делеция гена - NF Пигментная ксеродерма – наследуется делеция генов репарации ДНК.

ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА – КАНЦЕРОГЕНЕЗ

канцерогенез – длительный процесс накопления генетических повреждений. Стадии канцерогенеза:

1. Инициация

2. Промоция

3. Прогрессия

ИНИЦИАЦИЯ

Инициация – трансформация нормальной клетки в опухолевую, т.е. приобретение клеткой способности беспредельно размножаться

Инициация заключается в возникновении мутаций одного из генов, регулирующих клеточное размножение, под влиянием различных канцерогенов:

Химические, физические, биологические канцерогены

Активация Онкогенов (превращение протоонкогена в онкоген)

Инактивация генов супрессоров (антионкогенов)

Повреждение генов, регулирующих апоптоз

Повреждение генов репарации ДНК

1. ПРЕВРАЩЕНИЕ ПРОТООНКОГЕНОВ В ОНКОГЕНЫ – АКТИВАЦИЯ ОНКОГЕНОВ

Протоонкогены – это гены, стимулирующие пролиферацию. Они кодируют синтез факторов роста (sis), рецепторов для факторов роста (c-erb), вторичных посредников передачи митогенного сигнала к ядру (ras), факторов транскрипции (c-myc).

1) Точечная мутация протоонкогена

2) Транслокация протоонкогенов

3) Амплификация протоонкогена - увеличение числа протоонкогенов, обладающих в норме небольшой активностью

4) Включение (вставка) промотора – участка ДНК, активирующего рядом расположенные гены.

Роль промоторов для протоонкогенов могут играть участки ДНК вирусов, а также «прыгающие» гены – сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клеток.

2. ИНАКТИВАЦИЯ ГЕНОВ-СУПРЕССОРОВ ДЕЛЕНИЯ КЛЕТОК

Для превращения нормальной клетки в опухолевую in vivo необходима кроме активации онкогена также инактивация генов супрессоров пролиферации

Гены супрессоры

Ингибиторы роста	Адгезивные молекулы на поверхности клеток	Посредники передачи сигнала от мембран к ядру	Ингибиторы транскрипции и клеточного цикла
(BRCA-1) – breast cancer –рак груди	(DCC)- deleted in colon carcinoma, -карцинома кишечника АРС - Adenomatous polyposis coli - полипоз толстого кишечника	(NF-1 - neurofibromin) - нейрофиброматоз	Rb – контролирует клеточный цикл, p53 – «полицейский», «надзиратель» клеточного генома

Нерегулируемая пролиферация

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ р53

повреждение ДНК

Есть р53 нет р53

¯ ¯

Остановка клеточного цикла в фазе G1 продолжение клеточного

деления

Невозможность репарации успешная репарация ДНК ¯

¯ ¯

Апоптоз продолжение деления клон мутантных клеток

В результате активации онкогена и инактивации генов супрессоров клеточной пролиферации синтезируются онкобелки, которые выполняют функции:

Факторов роста (sis)

Рецепторов для факторов роста (c-erb)

Вторичных посредников передачи митогенного сигнала (ras)

Факторов транскрипции (c-myc)

Нерегулируемая пролиферация

3. УГНЕТЕНИЕ АКТИВНОСТИ ГЕНОВ, РЕГУЛИРУЮЩИХ АПОПТОЗ

Апоптоз – программированная смерть клетки. Этот процесс «самоубийства клеток» включается разнообразными внешними по отношению к клетке стимулами и неразрешимыми внутриклеточными «конфликтами» (невозможность репарации ДНК, увеличение внутриклеточного кальция). К внешним стимулам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), лиганды для CD95, Fas-рецепторов, прекращение поступления к клетке регуляторных сигналов (факторов роста, гормонов, сигналов от микроокружения), действие ионизирующей радиации, свободные радикалы. Апоптоз включает следующие стадии:

Фактор некроза опухолей, лиганды для CD95, Fas-рецепторов

¯

Связывание с рецептором на поверхности клетки (рецептор для фактора некроза опухолей, Fas/Apo-I рецептор, СD95).

¯

Передача трансмембранного сигнала к клеточному ядру (система фосфолипазы С, ионы кальция и др).

¯

Активация генов апоптоза, синтез и активация эндонуклеаз и протеолитических ферментов (сериновых протеаз, специфических цистеиновых протеаз ICE, Са-зависимых протеаз -кальпаинов)

¯

фрагментация ДНК и разрушение цитоскелета

¯

апоптозные тельца

В опухолевых клетках нарушена программа апоптоза в результате нарушения функции генов, регулирующих этот процесс.

Гены, регулирующие апоптоз

Гены, стимулирующие апоптоз (bax)

Гены, тормозящие апоптоз (bcl-2)

4. ПОВРЕЖДЕНИЕ ГЕНОВ РЕПАРАЦИИ ДНК

Повреждение генов репарации ослабляет способность клетки устранять ошибки, возникающие при нарушении структуры ДНК

Гены репарации ДНК

Повреждение генов репарации неспаренных оснований (mismatch repair)- hMSH2, hMLH1, hPMSI, hPMS2 ¯ невозможность коррекции ошибок соединения аденина, тимина, гуанина и цитозина ¯ широкомасштабная нестабильность генома

Повреждение генов эксцизионной репарации ¯ невозможность устранения мутаций ДНК ¯ возрастает риск возникновения рака кожи под действием ультрафиолетовых лучей.

ПРОМОЦИЯ Размножение трансформированных клеток

амплификация активированных онкогенов, дополнительные генные и хромосомные абберации, активация трансмембранной сигнальной системы, активация протеинкиназы С, стимуляция секреции факторов роста другими клетками под влиянием промоторов.

¯

Стимуляция клеточного деления

¯

формирование опухолевого узла

¯

ПРОГРЕССИЯ- нарастание злокачественных свойств

нестабильность генома

¯

продолжающиеся мутации

¯

появление более злокачественных клонов, селекция наиболее устойчивых к защитным силам организма и действию лекарственных препаратов опухолевых клеток

Дата добавления: 2015-06-04