Растворы гемоглобина

Возможности растворов гемоглобина для транспорта и передачи кислорода тканям продемонстрированы в работах с использованием экспериментальной модели шока при экстремальной гемодилюции [1]. Овцам удавалось выжить в условиях экстремальной гемодилюции при снижении гематокрита до 2.4±0.5%, если им вводился полимеризиро­ванный раствор бычьего гемоглобина, но погибали, если им проводилась инфузия гид-роксиэтилкрахмала, не обладающего газотранспортной функцией [2].

Рис. 1. Вверху: кривая диссоциации кислорода нативной человеческой крови (Blood) и вер­сии 1.1 рекомбинантного гемоглобина человека (гНЬ 1.1) (модифицированного в соответствии с Looker и соавт. [38]) Р50 = парциальное давление кислорода, требуемое для 50% насыщения ки­слородом. Заметим, что более высокое Р50 (4.4 kPa) реализуется в более высокой способности О₂ к экстракции (35%) для гНЫ. 1 в сравнении с нативной кровью (Р50 = 3.5 kPa и экстракционная способность = 24%), когда предполагаемое РО₂ смешанной венозной крови составляет 5.3 kPa.

Внизу: способность транспорта кислорода нативной крови человека (Blood) и эмульсии перфлурбона (модифицированного согласно Keiert и соавт. [28]). Заметим, что 5 об. % кислорода могут отдаваться кровью так же как эмульсией перфторуглеродов.Эмульсии ПФУ требуются более высокие цифры артериального РО₂. Заметим, что кислород, транспортируемый при помощи эмульсии ПФУ, легче отдается тканям, чем кислород, переносимый кровью, что выражается в по­казателях индекса тканевой экстракции кислорода (О₂ -Ex.) 90 % и 25 % соответственно. С О₂ обозначает содержание кислорода, а РО₂ - его парциальное давление.

У животных, переживших острую гемодилюцию, за последующие 25 дней признаков развития почечной или печеночной недостаточности не наблюдалось [2]. Сходные ре­зультаты получены в экспериментах на собаках, которым в условиях общей анестезии при помощи гемодилюции с использованием полимеризированного бычьего гемоглобина снижали гематокрит до 2.0±1.8 % [3].

У животных сохранялась стабильная гемодинамика, отсутствовал (лактатный) ацидоз, изменений ультраструктуры печени и почек не наблюдалось.

В экспериментальной модели на крысах с кровотечением и хирургической травмой, заместительная терапия Диаспирином, перекрестно связанным с гемоглобином (Diaspirin crosslinked haemoglobin - DCLHb), значительно улучшало процесс заживления ран, про­лиферацию печеночных клеток и, самое главное, тормозило бактериальную транслока­цию, в то время как замещение кровопотери свежей аутологичной (предварительно за­бранной у пациента) кровью в данных условиях подобного воздействия не оказывало [4]. Интересно, что лечение препаратом DCLHb обеспечивало лучший результат относитель­но реакции на травму и кровопотерю, чем трансфузия свежей крови, учитывая то, что только свежая (не старше трех дней) кровь, а не 28-дневная способна корригировать снижение доставки кислорода, вызванное экстремальной гемодилюцией [5].

Имеются наблюдения применения растворов гемоглобина во время реанимации в ус­ловиях геморрагического шока [6]. У овец при кровопотере, достигающей базового де­фицита в 5 -10 мэк/л, препарат DCLHb устранял базовый дефицит в той же степени, что и аутологичная кровь. Кровь и DCLHb оказывались значительно более эффективными, чем гидроксиэтилкрахмал, коллоид, не обладающий свойствами переносчика кислорода.

Совершенно ясно, что растворы модифицированного гемоглобина способны увеличи­вать транспорт кислорода и оксигенацию тканей. Не требуя проведения проб на совмес­тимость, данные растворы представляют собой альтернативу переливанию крови при проведении реанимационных мероприятий у травматологических больных на догоспи­тальном этапе, а также улучшения транспорта кислорода в особых ситуациях в отделени­ях интенсивной терапии.

Распад нативного тетрамера бета-2 гемоглобина до бета-димера в значительной сте­пени препятствуется генетической и химической модификацией, поэтому нефротоксичность не является потенциальным побочным действием данных растворов [7]. Данные изменения также увеличивают продолжительность интраваскулярной полужизни. Инте­ресно, что продолжительность полужизни увеличивается с увеличением дозы [8] (для DCLHb) и концентрации гемоглобина плазмы [7] (человеческий рекомбинированный ге­моглобин, гНЫ.1).

Вазоконстрикция, вызываемая введением растворов гемоглобина, увеличивает сис­темное артериальное давление, а также давление в легочной артерии. Это наблюдается при использовании всех имеющихся в настоящее время растворов модифицированного гемоглобина. Механизмы, лежащие в основе данных изменений включают связывание оксида азота (N0) [1, 9, 10], выброс эндотелина [11], а также повышение чувствительно­сти периферических адренергических рецепторов [12]. Процесс связывания оксида азо­та изучался во многих работах [1, 9, 10]. Оксид азота, синтезируемый клетками эндоте­лия, взаимодействует с Рв2+ и гуанилатциклазой в клетках гладкой мускулатуры сосудистой стенки и выступает в качестве вазодилататора. Неполимеризированные мо­лекулы гемоглобина могут проникать в интерстициальное пространство субэндотелиальных слоев сосудистой стенки [13]. Здесь гемоглобин утилизирует NO и способствует развитию вазоконстрикции. Хотя до сих пор нет исследований, которые продемонстри­ровали бы подобное действие экзогенного гемоглобина в интерстициальном простран­стве кровеносных сосудов, имеются данные, документирующие экстравазацию молекул гемоглобина [14].

Вазоконстрикция, вызываемая гемоглобином, может рассматриваться как побочный эффект. Данная точка зрения оправдывет себя в тех условиях, когда используются отно­сительно небольшие объемы растворов гемоглобина у пациентов со сниженной сокра­тимостью миокарда и нормальных или умеренно повышенных цифрах артериального давления. У данной группы пациентов инфузия растворов гемоглобина способна увели­чивать системное артериальное давление, давление в легочной артерии, а также сни­жать сердечный выброс [9]. С другой стороны, у здоровых пациентов, во время травмы с тяжелой гиповолемией на фоне значительной кровопотери, данный суммарный эффект объемозамещения, дополнительных кислородно-транспортных способностей и легкой вазоконстрикции, вызванный введением растворов модифицированного гемоглобина, может рассматриваться как благоприятный. Данное утверждение может быть справед­ливым, в частности, после тупой травмы, при проникающих ранениях грудной клетки у относительно молодых и здоровых пациентов. В то же время Вазоконстрикция может быть неблагоприятной, вызывать увеличение артериального давления, дополнительную кровопотерю и отрицательно влиять на выживание [15].

Вазоконстрикция при использовании препарата DCLHb распределяется в организме неравномерно. В наибольшей степени она развивается в бедреной артерии, в мезенте-риальных сосудах не регистрируется, в коронарных выражена достаточно отчетливо [10]. Эти данные были недавно подтверждены Gulati и Sen [16]. Авторы регистрировали также увеличение кровотока головного мозга, коронарного и почечного кровотока после реанимации DCLHb, когда кровоток во внутренних органах восстанавливается до исход­ного, предшествовавшего кровопотере уровню [16]. Гемоглобин, опосредующий вазоконстрикцию, может использоваться в терапевтических целях у пациентов с септическим шоком для уменьшения дозы вводимого норадреналина [17].

При использовании DCLHb в кардиохирургии объем гемотрансфузии может быть зна­чительно снижен [18]. В проспективном рандомизироваанном мультицентровом исследо­вании 209 пациентов получали либо консервированную эритроцитарную массу, либо до 750 мл 10% раствора препарата DCLHb, если достигалась определенная концентрация гемоглобина после операции кардиопульмонального шунтирования. В группе DLCHb 59% пациентов в первые сутки после операции обошлись без гемотрансфузии, тогда как, со­гласно протокола исследования, у 100% пациентов, рандомизированных к контрольной группе, отмечалось уменьшение объема перелитой консервированной крови. При выпис­ке из стационара 19% пациентов группы DLCHb обошлись без гемотрансфузии, тогда как в контрольной группе таких пациентов не было.В неотложной хирургии за счет использо­вания растворов гемоглобина также сократился объем гемотрансфузии [19].

Заслуживают упоминания и другие аспекты использования растворов гемоглобина. Растворы гемоглобина имеют окраску, поэтому они могут искажать данные лабораторных калориметрических исследований [20]. Ранее считалось, что гемоглобин плазмы мог ис­кажать результаты определения групповой и резус принадлежности, но последние дан­ные это не подтверждают, так что если после предварительного введения растворов ге­моглобина пациенту потребуется переливание препаратов крови, на результаты тестов это не повлияет [21]. В экспериментах на собаках одно из исследований демонстрирует увеличение ферментативной активности печени и амилазы, наблюдавшееся после инфу-зии человеческого рекомбинантного гемоглобина [22]. Однако в других исследованиях, где вводились более значительные дозы человеческого гемоглобина, признаков пече­ночной дисфункции не регистрировалось в течение 25 дней после почти полного транс-фузионного замещения [2].

Дата добавления: 2014-01-03