Ренопротекторы

Все усилия, потраченные на доказательства защитных свойств допамина в периопе-рационных условиях, оказались неубедительными [11,12]. Побочные эффекты больших доз допамина объясняются непредсказуемым а-адренергическим эффектом. Они вклю­чают тахиаритмию, ишемию миокарда и инфаркт [13], периферический некроз.

Использование допамина для защиты почек связано с повреждением, вызванным ги-поперфузией или ишемией, которая компенсируется одновременным увеличением дос­тавки кислорода (увеличение почечного кровотока) и уменьшением потребления кисло­рода (угнетение канальциевой №⁺К⁺АТФазы). Однако допамин обладает дозозависимым влиянием на ОАг и cci-адренергические рецепторы. Неселективность «экзогенного» до­памина на уровне периферических рецепторов можно счесть за отсутствие явной почеч­ной протекции: при плохой перфузии почек допамин может ухудшить регионарное рас­пределение кровотока или усилить почечное реперфузионное повреждение [13].

Агонист допаминовых рецепторов допексамин обладает (^-влиянием, однако более клинически значим а-адренергический эффект. Допексамин изучался в условиях плано­вых операций на аорте [14], АКШ [15], пересадки печени [16], выраженного защитного действия в отношении почек не выявлено.

Высокоселективный агонист DA1 рецепторов фенолдопама мезилат вызывает селек­тивную почечную вазодилятацию и угнетает канальцевую реабсорбцию натрия [17-19]. Этот препарат способен уменьшать потребность почек в кислороде и увеличивает дос­тавку кислорода к почкам. У здоровых добровольцев и больных с гипертензией внутри­венная инфузия фенолдопама увеличивала почечный кровоток и уменьшала почечное со­судистое сопротивление [20-22]. В нашем госпитале мы выяснили, что фенолдопам пре­дотвращает падение клиренса креатинина в первые восемь часов после операции на аорте или АКШ.

Петлевые диуретики блокируют систему Na⁺-K⁺-CI~ транспорта в восходящей части петли Генле. При уменьшении потребления кислорода в этой метаболически активной зоне снимается гипоксическое повреждение в целом в почке. Хотя этот выгодный эф­фект был продемонстрирован на изолированной почке [23] и на животной модели [24], клинического эффекта интраоперационно получено не было [25].

Предсердный натрийуретический гормон вырабатывается в ответ на растяжение предсердия и другие стимулы, включая эндотелии и катехоламины. Он вызывает общую вазодилятацию, увеличение клубочковой фильтрации, угнетение выработки ренина и на-трийурез. Клинические исследования защитных свойств синтетического аналога ПНР анаритида дали разочаровывающие результаты [26-27].

Эндотелии-1 может иметь значение при различных формах периоперационной ОПН. Связываясь с рецепторами типа А в гладкой мускулатуре сосудов, эндотелии увеличива­ет концентрацию ионов цитоплазматического кальция [28]. У добровольцев блокаторы кальциевых каналов уменьшали эндотелиновый почечный эффект [29]. Защитный ре-нальный эффект антагонистов эндотелиновых рецепторов еще не изучен, а их клиниче­ское значение ограничено ожидаемым гипотензивным действием.

Другой целью для фармакологической защиты почек является фаза восстановления или регенерации. Восстановление после острого канальцевого некроза регулируется ге­нетически - геном WT 1, который определяет дифференцировку почечных структур у эм­бриона и активируется при ишемическом канальцевом некрозе [30]. На ранней стадии ОПН выражена активность эпидермального рецептора и рецептора инсулиноподобного фактора роста.

После ишемического или септического стресса на эндотелии сосудов прикрепляются лейкоциты, что может блокировать почечные сосуды и усугубить ишемию. У трансгенети­ческих мышей без гена ICAM-1 (ответственного за выработку молекул межклеточной ад­гезии) функция почек после ишемического повреждения сохраняется [31]. Необходимо проведение исследования эффективности антител к ICAM-1 для профилактики ишемиче-ской ОПН.

Лазароиды (21 аминостероид, лишенный глюкокортикоидного эффекта) полностью уг­нетает перекисное окисление липидов и нейтрализуют свободные радикалы. Ранние ис-

следования подтверждают, что эти препараты могут защищать почки от повреждения [32-34].

Таким образом, нет препаратов явно эффективных для профилактики или лечения ранней периоперационной ОПН. Однако ясно, что «почечной дозе» допамина требуется альтернатива.

Литература

1. Sharma К, Eltayeb ВО, McGowan ТА, eta/. American Journal of Kidney Disease 1999;34:818-23.

2. Buter H, Navis G, de Zeeuw D, de Jong PE. Kidney International Supplement 1997;63:S185-7.

3. Welch M, Knight DC, Carr HMH, Smyth JV, Walker MG. Surgery 1994; 115: 46-51

4. Sladen RN, Prough DS. Perioperative renal protection. Problems in Anaesthesia 1997; 9:314-331.

5.. Olsen PS, Schroeder T, Perko M, Roder ОС, Agerskov K, Sorensen S, Lorentzen JE. Renal failure after operation for

abdominal aortic aneurysm. Annals of Vascular Surgery 1990; 4:580-583.

6. O'Donnell D, Clarke G, Hurst P. Australian New Zealand Journal of Medicine 1989; 59:405-408.

7. Gamulin Z, Forster A, Morel D, Simonet F, Aymon E, Favre H. Effects of infrarenal aortic cross-clamping on renal hemodynamics in humans. Anesthesiology 1984; 61:394-399

8. Abbott WM, Cooper JD, Austen WG. Journal of Surgical Research 1973; 14:385-392.

9. Paul MD, Mazer'CD, Byrick RJ, Rose DK, Goldstein MB. Journal ofNephrology 1986; 6:427-434.

10. Mangos GJ, Brown MA, Chan WYL, Whitworth JA. Australian New Zealand Journal of Medicine 1995; 25:284-289.

11. Myles PS, Buck/and MR, Schenk NJ, et al. Anaesthesia and Intensive Care 1993;21:56-61.

12. Baldwin L, Henderson A, Hickman P. Effect of postoperative low-dose dopamine on renal function after elective major vascular surgery. Annals of Internal Medicine 1994;120:744-7

13. Heyman SN, Kaminski N, Brezis M. Dopamine increases renal medullary blood flow without improving regional hypoxia. Experimental Nephrology 1995;3:331-7.

14. Welch M, Newstead CG, Smyth JV, Dodd PD, Walker MG. Evaluation ofdopexamine as a renoprotective agent during aortic surgery. Annals of Vascular Surgery 1995;9:488-92.

15. Berendes E, Mollhof T, Van Aken H, et al. Effects of dopexamine on creatinine clearance, systemic inflammation and splanchnic oxygenation in patients indergoing coronary artery bypass grafting. Anesthesia and Analgesia 1997;84:950-7.

16. Gray PA, Bodenham AR, Park GR. A comparison of dopexamine and dopamine to prevent renal impairment in patients undergoing orthoptic liver transplantation. Anaesthesia 1991;46:638-4l.

17. Ackerman DM, Blumberg AL, McCafferty JP, Sherman SS, Weinstock J, Kaiser C, Berkowitz B. Potential usefulness of renal vasodilators in hypertension and renal disease: SK&F 82526. Federal Proceedings 1983; 42:186-190.

18. Brogden RN, Markham A. Fenoldopam. Drugs 1997; 54:634-650.

19. Mathur VS, Swan SK, Lambrecht U, Anjum S, Fellmann J, McGuire D, Epstein M, Luther RR. Critical Care Medicine 1999; 27: 1832-1837.

20. Murphy MB, McCoy CE, Weber RR, Frederickson ED, Douglas FL Goldberg U. Circulation 1987; 76:1312-1318.

21. Ruilope LM, Robles RG, Miranda B, Tovar J, Alcazar JM. Renal effects offeno/dopam in refractory hypertension. Journal of Hypertension 1988; 6: 665-669.

22. Bughi S, Morton R, Antonipillai I, Manoogian C, Ehrlich L, NadlerJ. Comparison of dopamine and fenoldopam effects on renal blood flow and prostacydin excretion in normal and essential hypertensive subjects. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1989; 69:1116-1121.

23. Heymann SN, Rosen S, Epstein FH, Spokes K, Brezis M. Loop diuretics reduce hypoxic damage to proximal tubules of the isolated perfused kidney. Kidney International 1994;45:981-5.

24. Heyman SN, Brezis M, Greenfield Z, Rosen S. Protective role offurosemide and saline in radiocontrast induced renal failure in the rat. American Journal of Kidney Disease 1989; 14:377-85.

25. Hager B, Betschart M, Krapf R. Effect of postoperative intravenous loop diuretics on renal function after major surgery. Schweiz Med Wochenschr 1996; 126:666-73.

26. Kurnik BR, Allgren RL, Center FC, et al. Prospective study of atria/ natriuretic peptide for the prevention of radiocontrast nephropathy. American Journal of Kidney Disease 1998;31:674-80.

27. Allgren RL, Marbury TC, Rahman SN, et al. Anaritide in acute tubular necrosis. New England Journal of Medicine 1997;336:8288-94.

28. Voets AJ. Reversal by calcium channel blockade but not by nitrovasodilators or endothelium derived relaxing factor. Circulation 1991;83:469-75.

29. Dressier GR. Transcription factors in renal development: the WT -1 and pax-s story. Seminars in Nephrology 1995; 15:263-71.

30. Kelly K, Williams W, Colvin R et al. Intercellular adhesion molecule-1-deficient mice are protected against ischaemic renal injury. Journal of Clinical Investigation 1996;97:1056-63.

31. Nath KA, Balla J, Croatt AJ, Vercellotti GM. Heme protein - mediated renal injury: a protective role for 21 aminosteroids in vitro and in vivo. Kidney International 1995;47:592-602.

32. Krysztopik RJ, Bentley FR, Spain DA, Wilson MA, Garrison RN. Lazaroids prevent acute cydosporine induced renal vasoconstriction. Transplantation 1997;63:1215-20.

33. Krysztopik RJ, Bentley FR, Spain DA, Wilson MA, Garrison RN. Free radical scavenging improves renal blood flow during sepsis. Surgery 1996; 120:657-62.

Дата добавления: 2014-01-03