Студопедия

КАТЕГОРИИ:


Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748)

АТЕРОСКЛЕРОЗ


Атеросклероз (от греч. athere — кашица и sclerosis — уплот нение) — хроническое заболевание, возникающее в результате


нарушения липиднохо и белкового обмена, характеризующееся поражением артерии эластического и мышечно-эластического типа в виде очагового отложения во внутренней оболочке липи-дов и белков и реактивного разрастания соединительной ткани.

Следует отличать атеросклероз от артериосклероза, которым обознача­ют склероз артерий независимо от причины и механизма развития. Атеро­склероз — лишь наиболее частая разновидность артериосклероза, отража­ющая нарушение метаболизма липидов и белков (метаболический атеро­склероз). В таком толковании термин "атеросклероз" был введен в 1904 г. Маршаном и обоснован экспериментальными исследованиями Н.Н.Аничкова.

Атеросклероз широко распространен среди населения эконо­мически развитых стран Европы и Северной Америки, в которых связанная с ним патология (ишемическая болезнь сердца, цереб-роваскулярные болезни и пр.) вышла на первое место среди при­чин смертности. Во второй половине XX века атеросклероз при­обрел характер эпидемии — стал быстро распространяться в гео­графические зоны, в которых раньше не наблюдался — Японию, Китай, некоторые африканские страны. Однако по-прежнему смертность от атеросклероза в различных странах подвержена значительным колебаниям (в Финляндии в 10 раз выше, чем в Японии), имеются страны и отдельные популяции населения, для которых атеросклероз является исключительной редкостью. Все это не позволяет рассматривать атеросклероз как фатальную не­избежность, естественное следствие жизни и старения человека. Раскрытие причин атеросклероза, механизмов его развития явля­ется важнейшей проблемой медицины.

Этиология.В настоящее время общепризнано, что атероскле­роз — полиэтиологическое заболевание, связанное с влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов, среди которых основное значение имеют наследственные, средовые и пищевые. При различных формах атеросклероза роль отдельных факто­ров варьирует. Так, у людей с семейными наследственными фор­мами раннего атеросклероза на первый план выступают генети­ческие факторы, тогда как массовое распространение атероскле­роза связано главным образом с факторами среды и особенно­стями питания. Часто отмечается сочетание различных факто­ров, причем некоторые присоединяются в ходе развития заболе­вания. Поэтому при атеросклерозе сложно разграничить этиоло­гические и патогенетические факторы.

Эпидемиология.Массовые эпидемиологические обследова­ния населения различных стран позволили выявить ряд факто­ров, влияющих на частоту атеросклероза, — факторы риска. Не подвергается сомнению значение возраста, пола и семейной предрасположенности. Среди прочих факторов основными явля­ются: гиперлипидемия (гиперхолестеринемия), артериальная ги-




пертензия, курение, сахарный диабет. Кроме того, прослежива­ется зависимость между выраженностью атеросклероза и стрес­совыми ситуациями, малоподвижным образом жизни, тучностью, гиперурикемией.

Возраст. Увеличение частоты и выраженности атероскле­роза с возрастом — факт неоспоримый. Это позволило некото­рым исследователям придавать основное значение в развитии атеросклероза возрастным изменениям сосудистой стенки и рас­сматривать атеросклероз не как болезнь, а как гериатрическую проблему.

Пол. Во всех возрастных группах больных атеросклерозом преобладают мужчины. Различия становятся менее явными в по­стклимактерическом периоде. После 70 лет различия нивелиру­ются.

Семейная предрасположенность. При атеро­склерозе семейная предрасположенность имеет большое значе­ние. Часто она объясняется наличием других (одного или не­скольких) генетически обусловленных факторов риска — сахар­ного диабета, артериальной гипертензии, гиперлипидемии. Одна­ко иногда семейная предрасположенность является единствен­ным обнаруживаемым у больных атеросклерозом фактором риска.

Гиперлипидемия (гиперхолестеринемия). Большинством авторов гиперлипидемия признается как ведущий фактор риска. Однако в последнее время стали придавать значе­ние не столько повышению уровня холестерина в крови, сколько нарушению соотношения между липопротеидами низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) — атерогенными, и липопротеидами высокой плотности (ЛПВП) — антиатероген-ными. В норме это соотношение составляет 4:1 и значительно возрастает при атеросклерозе. Результаты обширных эпидемио­логических исследований позволили установить, что 2/з случаев атеросклероза обусловлены нарушением обмена ЛПНП и ЛПОНП, в 1/3 наблюдений развитие атеросклероза объясняют снижением уровня ЛПВП.

О значении гиперлипидемии при атеросклерозе свидетельст­вуют следующие факты:

- как правило, в популяциях с высоким содержанием холесте­рина в крови высока распространенность атеросклероза. Так, при повышении уровня холестерина в крови до 265 мг/л (верхняя граница нормы равна 20 мг/л) в 5 раз возрастает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС). При снижении — результат обратный. Еще более существенны корреляции с уровнем ЛПНП;

- гиперлипидемия приводит к атеросклерозу вне зависимости от ее происхождения (является ли она наследственной или приоб


ретенной, связанной с экзогенными или эндогенными причина­ми). Так, генетически обусловленная семейная гиперхолестери­немия приводит к развитию раннего атеросклероза с частыми клиническими проявлениями в детском возрасте. Для ряда приоб­ретенных синдромов, сопровождающихся гиперлипидемией (нефротический синдром, гипотиреоз), также характерен выра­женный атеросклероз. Имеются доказательства того, что атеро­склероз часто развивается в связи с гиперхолестеринемией, обу­словленной избыточным потреблением холестерина и насыщен­ных жирных кислот;

- в эксперименте атеросклероз воспроизводится при скармли­вании животным холестерина [холестериновая модель атеро­склероза Н.Н.Аничкова (1913) положила начало биохимическо­му этапу в изучении атеросклероза];

- при анализе атеросклеротической бляшки выявляется 10-кратное по сравнению с нормальной внутренней оболочкой со­держание липидов, в основном за счет линолеатов, извлекаемых из ЛПНП.

Для понимания значения гиперлипидемии при атеросклерозе необходимо представить современный взгляд на метаболизм ли­пидов в организме (схема 35). Липиды циркулируют в крови в ви­де липопротеидных комплексов, которые содержат холестерин, холестеринэстеры, триглицериды, фосфолипиды и белки — апо-протеины (апо). Апопротеины обеспечивают определенную структуру липопротеидной частицы, направленный транспорт липидов в организме, высокоаффинное их связывание с клеточ­ными рецепторами — апорецепторами. Известно 13 апопротеи-нов, выполняющих различную функцию. Наибольшее значение имеют апоА-1, апоС-2, апоЕ, апоВ-48, апоВ-100.

Циркулирующие липопротеиды имеют различную величину и плотность, которая определяется различным соотношением в них белков и липидов. В зависимости от плотности выделяют 5 классов липопротеидов: хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды промежуточ­ной плотности (ЛППП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

1. ХМ — наиболее крупные частицы. Образуются в энтероци-тах тонкой кишки. Содержат преимущественно экзогенные (пи­щевые) триглицериды, небольшое количество холестерина и апо-48 (основной апопротеин, осуществляющий транспорт экзо­генных липидов из кишки в кровь), а также апоЕ, апоС.

2. ЛПОНП состоят преимущественно из триглицеридов и хо­лестерина (содержат 10—15 % циркулирующего холестерина), содержат апоЕ, апоС и апоВ-100. Осуществляют транспорт липи­дов, которые синтезируются в печени.


 




3. ЛППП образуются из ЛПОНП, состоят примерно из равно­го количества холестерина (преимущественно эфиров) и тригли-церидов, а также апоВ-100 и апоЕ.

4. ЛПНП состоят преимущественно из эфиров холестерина и апоВ-100. Переносят около 70 % циркулирующего холестерина. Отмечается наиболее выраженная корреляция с атеросклерозом. Еще большей атерогенностью обладают модифицированные ЛПНП — оксидированные, ацетилированные, а также липопро-теид-а (образующийся при приеме богатой холестерином пищи), и комплексы ЛПНП с иммуноглобулинами, образующиеся при гиперлипидемии.

5. ЛПВП — самые мелкие частицы, содержат 20—25 % цир­кулирующего холестерина в виде его эфиров с ненасыщенными жирными кислотами, фосфолипиды и апоА (ключевой апопроте-ин ЛПВП), апоС и апоЕ. Осуществляют "откачку" излишков хо­лестерина из клеток в виде эфиров и передачу его на ЛППП. Кроме того, в печеночных клетках ЛПВП стимулируют выведе­ние холестерина в виде желчных кислот.

Экзогенный и эндогенный холестерины транспортируются различными путями. Пищевые триглицериды и холестерин в эн-тероцитах тонкой кишки собираются в ХМ, содержащие апоВ-48. В крови из ХМ под воздействием липопротеидлипазы эндоте­лия сосудов (фермент активируется под воздействием апоС) осво­бождаются жирные кислоты и глицерин, которые поступают в жировые и мышечные клетки, где окисляются или вновь вклю­чаются в синтез триглицеридов. Остатки ХМ (ремнанты) прикре­пляются к апоЕ-рецепторам печеночных клеток, подвергаются эндоцитозу и затем разрушаются в лизосомах. Таким образом, экзогенные триглицериды утилизируются в жировой и мышеч­ной ткани, а экзогенный холестерин переносится в печень, где синтезируются ЛПОНП, содержащие триглицериды и холесте­рин, а также апоЕ, апоС, но вместо азоВ-48 — апоВ-100. В крови под воздействием липопротеидлипазы ЛПОНП превращаются в короткоживущие ЛППП (в крови здоровых людей они не обна­руживаются), часть из которых захватывается апоВ, Е-рецепто-рами печеночных клеток. Большая часть ЛППП после обогаще­ния эфирами холестерина, образующимися под воздействием плазменной лецитинхолестеринацетилтрансферазы (ЛХАТ) на ЛПВП (активация фермента происходит под действием апоА-2 — основного апопротеина ЛПВП), превращаются в ЛПНП, которые состоят из эфиров холестерина и одного апо­протеина — апоВ-100. ЛПНП являются основными поставщика­ми эндогенного холестерина в клетки.

Существует два пути доставки эндогенного холестерина в клетки: ЛПНП-рецепторный регули­руемый и вне ЛПНП-рецепторный нерегулируемый эндоцитоз:



ЛПНП-рецепторный регулируемый эндоцитоз. В норме ббльшая часть (более 2/3) ЛПНП удаляется из крови и утилизиру ется клетками с помощью ЛПНП-рецепторов, которые имеются как на печеночных, так и внепеченочных клетках (надпочечники-фибробласты, гладкие мышечные клетки, лимфоциты, эндоте­лий и др.); 50—70 % ЛПНП утилизируются печенью. ЛПНП-ре цептор — трансмембранный гликонротеид, который осуществ ляет связь клеток с липопротеидами, имеющими апоВ- и апоЕ лиганды (ЛПНП и ЛППП), с последующим эндоцитозом и гидро лизом в лизосомах. При этом освободившиеся рецепторы возвра щаются в клеточную мембрану. В периферических клетках здо ровых людей ЛПНП-рецепторы при загрузке лигандом автома тически блокируют синтез холестерина в клетке (ингибиторами являются метаболиты холестерина, которые возникают при ак тивации ЛПНП-рецепторов). ЛПНП-рецепторный регулируе мый эндоцитоз — механизм, с помощью которого клетки конт ролируют свою потребность в холестерине, необходимом прежде всего для синтеза мембран. При уменьшении уровня внутрикле точного холестерина или снижении уровня ЛПНП в крови осво бождается больше рецепторов и наоборот. Неэстерифицирован ный холестерин, высвобождающийся при обычном обновлении, мембран, извлекается из клеток с помощью ЛПВП либо в водной фазе по градиенту концентрации, либо через ЛПВП-рецепторы (более сложный путь).

Вне ЛПНП-рецепторный нерегулируемый эндоцитоз. Мень

шая часть ЛПНП утилизируются клетками, минуя ЛПНП-рецеп

торы. Нерегулируемый (т.е. ненасыщаемый) эндоцитоз осущест

вляется в основном клетками моноцитарно-макрофагальной (ре

тикуло-эндотелиальной) системы, в которых этот путь преобла

дает над ЛПНП-рецепторным. Эндотелиальная клетка, макро

фаг способны захватывать липопротеиды, модифицированные

липопротеиды (оксилированные, ацетилированные) из крови с

помощью рецепторов к модифицированным ЛПНП — скэвенд

жер-рецепторов (рецепторы "клеток-мусорщиков"). Кроме того

с помощью рецепторов к Fc-фрагментам эти клетки способны

захватывать иммунные комплексы, содержащие липопротеиды

а с помощью В-ЛПОНП-рецепторов — модифицированные

ЛПОНП. Излишки холестерина, накапливающегося в лизосомах

макрофаг способен выводить с помощью сложного механизма-

ретроэндоцитоза ЛПВП, состоящего из внутриклеточного захва

та — эндоцитоза ЛПВП, обогащения их холестерином и экзоци

тоза — выброса из клетки. Таким образом, в норме баланс внут

риклеточного холестерина в клетках макрофагальной системы

определяется не только потоком липопротеидных частиц в клет

ку, но и механизмами его обратного транспорта.


Значение нерецепторного нерегулируемого пути выведения ЛПНП резко возрастает при гиперлипидемии, когда блокируется большая часть ЛПНП-рецепторов и образуются модифицирован­ные ЛПНП. Нерегулируемый захват ЛПНП (а также модифици­рованных В-ЛПОНП) в этих условиях приводит к несостоятель­ности систем выведения холестерина, излишнему накоплению его и образованию пенистых, или ксантомных, клеток (от греч. xantos — желтый), с которыми связан атерогенез. Вот почему ЛПНП и ЛПОНП называют атерогенными липопротеидами.

Гиперлипидемии чрезвычайно разнообразны. Они могут быть обусловлены первичными генетическими нарушениями в системе метаболизма липидов — первичные гиперли­пидемии либо другими заболеваниями (сахарный диабет, нефротический синдром) — вторичные гиперлипиде­мии. Первичные гиперлипидемии могут быть обусловлены де­фектом одного гена или полигенным. Учитывая, что только транспорт липидов регулируется 100 генами (кодирующими апорецепторы, апопротеины и их лиганды, ферменты и пр.), можно представить все многообразие возможных форм первич­ных гиперлипидемии. В настоящее время в зависимости от увели­чения уровня тех или иных липопротеидов выделено пять типов семейных гиперлипидемии (гиперхолестеринемий), характеризу­ющихся различным атерогенным потенциалом. Наиболее хоро­шо изучена первичная семейная гипер-В-липопротеидемия (тип 2А), связанная с наследственным дефектом ЛПНП-рецептора. Болезнь проявляется полной или частичной утратой способности клеток (прежде всего гепатоцитов) удалять из кровотока ЛПНП, что приводит к значительному увеличению их уровня в крови и высокому риску развития атеросклероза, часто в детском возрас­те (у гомозигот смерть от инфаркта миокарда наступает в возрас­те от 3 до 33 лет). Исследование этого типа семейной гиперлипи­демии, выяснение роли ЛПНП-рецепторов в ее генезе явились важной вехой в изучении атеросклероза. Неудивительно, что за доказательство рецепторной теории некоторых форм ускоренно­го атеросклероза американские исследователи И.Гольдштейн и М.Браун в 1985 г. были удостоены Нобелевской премии.

По-видимому, роль ЛПНП-рецепторов в развитии атероскле­роза универсальна. При наследственных гиперлипидемиях дефи­цит ЛПНП-рецепторов первичен, при других же состояниях он может быть вторичным и подключаться в качестве патогенети­ческого фактора. Так, любая гипер-В-липидемия (в том числе связанная с злоупотреблением богатой холестерином и насыщен­ными жирными кислотами пищей) приводит (как это указыва­юсь ранее) к снижению экспрессии ЛПНП-рецепторов и нерегу­лируемому клеточному эндоцитозу, что повторяет события при


наследственных дефектах ЛПНП-рецепторов. Существует мне­ние, что увеличивающийся с возрастом риск развития атероскле­роза также связан с приобретаемыми качественными и количест­венными дефектами ЛПНП-рецепторов, что в свою очередь мо­жет привести к гиперлипидемии.

Артериальная гипертензия. Вне зависимости от ее генеза является одним из основных факторов риска при атеро­склерозе. Наиболее четко коррелирует выраженность атеро­склероза с уровнем диастолического давления. Значительно воз­растает роль артериальной гипертензии с возрастом. Как счита­ют некоторые исследователи, у людей старше 45 лет с артери­альной гипертензией связан больший риск развития атероскле­роза, чем с гиперлипидемией. Значение этого фактора риска под­тверждается нередким появлением атеросклеротических измене­ний в "нетипичных" для него сосудах при наличии местной гипер­тензии — в легочной артерии при гипертензии малого круга, в воротной вене при портальной гипертензии.

Курение. У людей, курящих 1—2 пачки сигарет в день, смерть от атеросклероза регистрируется почти в 2 раза чаще, чем у некурящих. Особенно важен этот фактор для развития атеро­склероза венечных артерий и связанной с ним ишемической бо­лезни сердца.

Сахарный диабет. Атеросклероз (макроангиопатия) — одно из основных проявлений сахарного диабета. Нарушение об­мена веществ при сахарном диабете сопровождается гиперлипи­демией с появлением большого количества модифицированных ЛПНП (преимущественно гликозилированных), обладающих наибольшей атерогенностью. Особенно часто возникает гангре­на ног, обусловленная облитерирующим атеросклерозом.

Стрессовые ситуации. Нервному фактору — стрес­совым и конфликтным ситуациям, с которыми связано психоэмо­циональное перенапряжение, придается большое значение в раз­витии атеросклероза, поэтому атеросклероз рассматривается как болезнь сапиентации.

Результаты статистических исследований показали, что соче­тание различных факторов риска значительно усиливают прояв­ления атеросклероза. Однако у некоторых больных атеросклеро­зом факторы риска не выявляются и, наоборот, при наличии да­же нескольких факторов проявления бывают минимальными. Поэтому патогенез атеросклероза по-прежнему остается предме­том дискуссии.

Патогенез.Безуспешные, более чем вековые попытки найти первопричину атеросклероза и создать единую универсальную схему его патогенеза не увенчались успехом и привели во второй половине XX века к признанию полиэтиологической природы этого заболевания. Ни одна из предложенных теорий патогенез!


атеросклероза не смогла полностью раскрыть механизмы забо­левания и определить роль всех факторов риска. Недостатком большинства теорий является то, что они часто рассматривают не патогенез заболевания в целом, а механизмы развития бляш­ки (атерогенез) вне связи с общими метаболическими нарушени­ями. Между тем именно первичные биохимические нарушения в большинстве случаев являются главной движущей силой заболе­вания.

Представления о ведущих факторах риска атеросклероза сформулированы в тромбогенной, иммунной, клональной, вирус­ной теориях, теории реакции на повреждение, липопротеидной и нервно-метаболической гипотезах. Наибольшего внимания за­служивают липопротеидная теория и теория реакции на повреж­дение как наиболее полно отражающие совокупность получен­ных современных данных.

В основе липопротеидной теории лежит имбибици-онная теория Р.Вирхова, рассматривавшего атеросклеротиче-ские бляшки как воспалительную реакцию на инфильтрацию со­судистой стенки плазменными компонентами, и в дальнейшем преобразованная в инфильтрационную теорию Н.Н.Аничкова, экспериментально доказавшего роль гиперхолестеринемии при атеросклерозе. Скармливание животным холестерина приводит к гиперхолестеринемии, отложению холестерина и его эфиров в стенке аорты и артерий, развитию атеросклеротических измене­ний. Блестящим обоснованием липопротеидной теории явилась рецепторная теория некоторых наследственных форм атеро­склероза И.Гольдштейна и М.Брауна. Ключевым моментом па­тогенеза атеросклероза, согласно липопротеидной теории, явля­ются нарушение систем, обеспечивающих синтез и катаболизм липопротеидов, с развитием гиперлипидемии, образованием мо­дифицированных ЛПНП и ЛПОНП и перевод регулируемого ре-цепторного процесса захвата липопротеидов на нерегулируемый. Атеросклероз, согласно этой теории, следует рассматривать как реакцию сосудистой стенки на появление модифицированных ли­попротеидов. Инициирующим моментом при этом служит нере­гулируемый их захват неповрежденным эндотелием. Слабым звеном этой теории является невозможность объяснить те случаи атеросклероза, при которых отсутствует атерогенная гиперлипи-демия.

Теория реакции на поврежде ние , как наиболее полно отражающая все стороны патогенеза, находит наиболь­шее число сторонников. В качестве инициального фактора ате-рогенеза (возникновения атеросклеротической бляшки) рассмат­ривается повреждение сосудов, которое может быть вызвано са­мыми разнообразными факторами: гиперлипидемией, механиче­ским воздействием, стрессом, иммунными механизмами, токсина-


ми, вирусами или другими инфекционными агентами, гемодина-мическими факторами (гипертензией, повторными спазмами, не­правильными турбулентными потоками крови в области ветвле­ния сосудов и т.д.). Преимущества этой теории в том, что она ло­гично объясняет роль различных факторов риска в патогенезе как инициаторов хронического повреждения сосудов; допускает вероятность минимальных повреждений эндотелия как триггера процесса; особое и наибольшее значение как повреждающему фактору придает гиперлипидемии и модифицированным ЛПНП, может объяснить атерогенез при отсутствии последних: в этой ситуации основное значение придается инссудации с последую­щим образованием модифицированных липопротеидов во внут­ренней оболочке сосуда. Теория реакции на повреждение нахо­дит многочисленные экспериментальные подтверждения.

Согласно тром б о ген ной теории Дж.Б.Дьюгеда (про­тотипом этой теории следует считать инкрустационную теорию К.Рокитанского), атеросклеротическая бляшка является следст­вием организации образующихся в сосудах (возможно, повторно) пристеночных и интрамуральных тромбов. Теория основывается на некотором морфологическом сходстве организованных тром­бов и атеросклеротических бляшек; довольно частом обнаруже­нии фибрина и тромбоцитов как на поверхности сосудистого эн­дотелия, так и в атеросклеротических бляшках; на клинических и экспериментальных исследованиях, показывающих, что гиперли-пидемия вызывает уменьшение времени свертывания крови и на­рушение фибринолиза. В настоящее время роль тромбоцитов в инициации атеросклероза представляется малообоснованной.

Нервно-метаболическая теория А.Л.Мясни­ков а исключительную роль в развитии атеросклероза отводит нервному фактору — стрессовым и конфликтным ситуациям, с которыми связано психоэмоциональное перенапряжение, веду­щее к нарушению нейроэндокринной регуляции белково-липид-ного обмена и вазомоторным расстройствам.

Сторонники моноклональной теории считают, что в основе атерогенеза лежит опухолевая пролиферация гладких мышечных клеток (ГМК), аналогичная таковой в лейомиомах. В качестве аргумента приводятся данные о том, что пролифериру-ющие ГМК, обнаруживаемые в атеросклеротической бляшке, относятся (как и опухолевые) к одному клону. Сторонники этом теории не исключают, что в качестве митогена могут выступать модифицированные ЛПНП, вирусы.

Иммунологическая теория во многом основывается на результатах клинико-морфологических и экспериментальных исследований отечественных ученых — А.Н.Климова, B.A.На горнева и др. Эти результаты позволили прийти к заключению. что изменения в сосудистой стенке, возникающие на ранних ста


днях атеросклероза, есть не что иное, как иммунное воспаление Выявленные при атеросклерозе в крови и сосудистой стенке ау­тоиммунные комплексы, в состав которых входят липопротеиды а также характерные изменения в иммунокомпетентных органах (значительное увеличение числа лимфобластов в периартериаль-ной зоне селезенки и паракортикальной зоне лимфатических уз­лов, резкое возрастание в В-зоне белой пульпы селезенки и коре лимфатических узлов вторичных лимфоидных фолликулов со светлыми центрами и выраженной плазматизацией) и стенке ар­терий в зоне отложения липидов (60 % всех обнаруживаемых клеток составляют макрофаги, часто имеющие секреторный фе­нотип, а 20 % — Т-лимфоциты, преимущественно хелперы; об­наружены многочисленные цитокины — ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6,7-ин-терферон и др.) позволили выделить особую нозологическую форму атеросклероза, при которой развивающееся иммунопато­логическое состояние имеет решающее значение в генезе забо­левания. Иммунологическую гипотезу атеросклероза подтвер­ждают многочисленные наблюдения прогрессирующего атеро­склероза у пациентов, которым была произведена аллотранс-плантация различных органов — сердца, печени, почек, сосудов. Отмечено ускоренное развитие атеросклероза не только в сосу­дах донорского органа, но и в собственных артериях больного. Иммунодепрессанты частично блокируют развитие процесса. Экспериментально подтверждена роль иммунных комплексов в повреждении эндотелия и формировании пенистых клеток.

Вирусная теория основана на следующих фактах: ци-томегаловирусная инфекция, нередко возникающая после транс­плантации сердца, может приводить к усилению атеросклероти-ческих проявлений; в стенке артерий иногда обнаруживается ви­рус герпеса (как в пораженных, так и непораженных участках); атеросклероз может быть воспроизведен в эксперименте с помо­щью V.herpes у животных с нормальным уровнем холестерина; заражение цыплят вирусом Марека приводит к развитию у них атеросклеротических бляшек; в инфицированной V.herpes куль­туре ГМК наблюдается накопление свободного и эстерифициро-нанного холестерина; V.herpes индуцирует синтез цитокинов, дей­ствующих как промоторы факторов роста для сосудистых кле­ток. Механизм действия вирусов объясняют связыванием вируса с эндотелиальными клетками и ГМК посредством их рецепторов к фактору роста фибробластов, а также с выраженным цитоток-сическим эффектом на эндотелий и ГМК, который запускает ме­ханизмы атерогенеза.

Различные теории патогенеза в настоящее время рассматри­ваются не как взаимоисключающие, а как дополняющие друг друга и более детально раскрывающие возможные механизмы развития различных форм атеросклероза.



Схема 36. Патогенез атеросклероза


Итак, патогенез атеросклероза, учитывая его многофактор­ность, можно представить следующим образом (схема 36).

1. В большинстве случаев развитию атеросклероза предшест­вует атерогенная дислипопротеидемия, сопровождающаяся появ­лением модифицированных липопротеидов, которые усиленно захватываются эндотелиальными клетками (с помощью рецеп­торов к В-ЛПОНП и скавенджер-рецепторов) и переносятся в субэндотелиальное пространство.

2. Центральным звеном атерогенеза является повреждение эндотелия (модифицированными липопротеидами или любыми другими факторами — вирусами, иммунными комплексами, бак­териальными токсинами и т.д.), повышение сосудистой проница­емости и инссудация плазменных компонентов, в том числе липо­протеидов, во внутреннюю оболочку сосудов.

3. Поврежденный эндотелий экспрессирует адгезивные моле­кулы, что приводит к прилипанию (адгезии) тромбоцитов и моно­цитов. Последние в большом количестве начинают проникать во внутреннюю оболочку сосудов, где превращаются в макрофаги и продуцируют многочисленные цитокины, усиливающие клеточ­ную пролиферацию и миграцию — интерлейкин-1 (ИЛ-1), фак­тор некроза опухоли (ФНО), тромбоцитарный фактор роста (ТцФР) и др.

4. ГМК под влиянием ТцФР (который, помимо макрофагов, продуцируют также эндотелий и сами ГМК) принимают синтети­ческий фенотип (обычно преобладает сократительный фено­тип), мигрируют во внутреннюю оболочку сосудов, пролифери-руют, синтезируют коллагеновые, эластические волокна, про-теогликаны, т.е. создают основу атеросклеротической бляшки.

5. Липопротеиды во внутренней оболочке сосудов подверга­ются дальнейшей модификации (преимущественно пероксидации под воздействием факторов, вырабатываемых макрофагами), об­разуют комплексы с протеогликанами, в таком виде захватыва­ются макрофагами, которые при истощении систем утилизации и выведения (прежде всего лизосом) загружаются липидами и пре­вращаются в ксантомные клетки. Часть ксантомных клеток об­разуются из ГМК, которые, обладая рецепторами к модифициро­ванным В-ЛПОНП, нерегулируемо поглощают их.

6. Последующие изменения бляшки связаны с новообразова­нием в ней капилляров под воздействием ФР, привлечением дру­гих клеточных элементов — Т- и В-лимфоцитов, фибробластов; некрозом центральных отделов, склерозом, гиалинозом, обызве­ствлением.

Патологическая анатомияи морфогенез.Основным морфо­логическим выражением атеросклероза является бляшка, сущ­ность которой хорошо отражает название болезни: в центре — липидно-белковый детрит — (athere), вокруг — разрастание со-


единительной ткани — склероз. Обычно поражаются артерии эластического (аорта) и мышечно-эластического типа (крупные органные артерии), значительно реже в процесс вовлекаются мелкие артерии мышечного типа.

Атеросклеротический процесс проходит определенные ста­дии (фазы), которые имеют макроскопическую и микроскопиче­скую характеристику (морфогенез атеросклероза — атероге-нез).

При макроскопическом исследовании разли­чают следующие виды атеросклеротических изменений, отража­ющих динамику процесса: - жировые пятна и полоски; - фиброзные бляшки;

- осложненные поражения, представленные фиброзными бляшками с изъязвлением, кровоизлияниями и наложениями тромботических масс; - кальциноз или атерокальциноз.

Жировые пятна и полосы — это участки желтого или желто-серого цвета (пятна), которые иногда сливаются и образуют по­лоски, но не возвышаются над поверхностью внутренней оболоч­ки сосуда. Они содержат лиичды, выявляемые при тотальной ок­раске сосуда красителями на жир, например Суданом. Раньше все­го жировые пятна и полоски появляются в аорте на задней стен­ке и у места отхождения ее ветвей, позже — в крупных артериях.

Жировые пятна обнаруживаются у всех детей вне зависимости от гео­графической зоны проживания, пола и расы. В первой декаде жизни пло­щадь их равна примерно 10 %, в третьей — 30—50 % от общей площади со­суда. Вопрос о связи полос с атеросклеротическими бляшками остается от­крытым, поскольку жировые полосы встречаются в местах, где бляшек обычно не бывает. Кроме того, полосы обнаруживаются у народов, для ко­торых другие атеросклеротические проявления нехарактерны. Однако в ве­нечных артериях локализация жировых полос и атеросклеротических бля­шек совпадает, поэтому предполагают, что только часть пятен и полос про­грессирует в бляшки при наличии предрасполагающих к атеросклерозу фа­кторов.

Фиброзные бляшки — плотные овальные или округлые, бе­лые или желто-белые образования, содержащие липиды и возвы­шающиеся над поверхностью внутренней оболочки сосуда. Они часто сливаются между собой, придают внутренней поверхности бугристый вид и приводят к сужению просвета сосуда (стенозиру-ющий атеросклероз).

Распределение бляшек довольно постоянно и отличается от распределения пятен. Наиболее часто бляшки располагаются в брюшной аорте, в артериях сердца, мозга, почек, нижних конеч ностей, сонных артериях и др. Чаще поражаются те участки сосу дов, которые испытывают гемодинамическое (механическое)


воздействие — в области ветвлений и изгибов артерий, на сторо­не их стенки, которая имеет жесткую подстилку (аргумент в пользу патогенетической теории реакции на повреждение).

Осложненные поражения возникают в тех случаях, когда в толще бляшки преобладает распад липидно-белковых комплек­сов и образуется детрит, напоминающий содержимое ретенцион-ной кисты сальной железы, т.е. атеромы. Поэтому такие измене­ния называют атероматозными. Прогрессирование атероматоз-ных изменений ведет к деструкции покрышки бляшки, ее изъязв­лению (атероматозная язва), кровоизлияниям в толщу бляшки (интрамуральная гематома) и образованию тромботических на­ложений на месте изъязвления бляшки. С осложненными пора­жениями связаны острая закупорка артерии тромбом и развитие инфаркта, эмболия как тромботическими, так и атероматозными массами, образование аневризмы сосуда в месте его изъязвления, а также артериальное кровотечение при разъедании стенки сосу­да атероматозной язвой.

Кальциноз, или атерокальциноз, — завершающая фаза ате­росклероза, которая характеризуется отложением в фиброзные бляшки солей кальция, т.е. их обызвествлением. Бляшки приоб­ретают каменистую плотность (петрификация бляшек), стенка сосуда в месте петрификации резко деформируется.

Различные виды атеросклеротических изменений нередко со­четаются: в одном и том же сосуде, например в аорте, можно ви­деть одновременно жировые пятна и полосы, фиброзные бляш­ки, атероматозные язвы с тромбами и участками атерокальци-ноза, что свидетельствует о волнообразном течении атеро­склероза.

Микроскопическое исследование позволяет уточнить и дополнить характер и последовательность развития изменений, свойственных атеросклерозу. На основании его ре­зультатов выделены следующие стадии морфогенеза атероскле­роза: 1) долипидная; 2) липоидоз; 3) липосклероз; 4) атероматоз; 5)изъязвление; 6)атерокальциноз.

Долипидная стадия характеризуется изменениями, отражаю­щими общие нарушения метаболизма при атеросклерозе, повы­шение проницаемости и повреждение внутренней оболочки сосу­да. В эндотелиальных клетках появляются липидные капли, ино­гда занимающие до 50 % цитоплазмы. Характерны отек эндоте­лиальных клеток, исчезновение гликокаликса, повреждение ци-толеммы, раскрытие межэндотелиальных контактов, появление в субэндотелиальном слое капель жира, белков плазмы, фибри­ногена (фибрина). Уже в ранние стадии можно наблюдать проли­ферацию ГМК и макрофагов, в некоторых случаях еще до выра­женных повреждений эндотелия и появления липидов и белков. По-видимому, с синтезом ГМК протеогликанов можно связать развивающийся мукоидный отек внутренней оболочки сосудов,


часто являющийся наиболее ранним микроскопическим проявле­нием. Переход морфогенеза в следующую стадию, по-видимому, следует расценивать как истощение и несостоятельность систем, обеспечивающих выведение из внутренней оболочки липопроте-идов и других метаболитов. Прежде всего это связано с несосто­ятельностью макрофагов.

В стадии липоидоза отмечается очаговая инфильтрация вну­тренней оболочки сосуда, особенно поверхностных ее отделов, липидами (холестерином), липопротеидами, белками, что приво­дит к образованию жировых пятен и полос. Липиды диффузно пропитывают внутреннюю оболочку и накапливаются в ГМК и макрофагах, которые превращаются в ксантомные клетки. Вы­ражены набухание и деструкция эластических мембран.

Липосклероз характеризуется разрастанием соединительно­тканных элементов внутренней оболочки сосудов в участках от­ложения и распада липидов и белков, что приводит к формирова­нию фиброзной бляшки. В краях бляшки происходит новообра­зование тонкостенных сосудов, которые также становятся допол­нительным источником поступления липопротеидов и плазмен­ных белков.

При атероматозе липидные массы, составляющие централь­ную часть бляшки, а также прилежащие коллагеновые и эласти­ческие волокна распадаются. При этом образуется аморфная масса, в которой обнаруживаются кристаллы холестерина (ате-роматозный детрит). В краях бляшки определяются многочис­ленные сосуды, врастающие из vasa vasorum, а также ксантомные клетки, лимфоциты, плазматические клетки. Атероматозные массы отграничены от просвета сосуда слоем зрелой, иногда гиа-линизированной соединительной ткани (покрышка бляшки) Мышечная оболочка часто атрофируется, иногда подвергается атероматозному распаду, вследствие чего бляшка достигает в не которых случаях наружной оболочки сосудов. Атероматоз — на чало осложненных поражений (см. далее). При прогрессировании атероматоза в связи с разрушением новообразованных сосудов происходит кровоизлияние в толщу бляшки (интрамуральная ге матома). В случае разрушения покрышки бляшки образуется атероматозная язва. Дефект внутренней оболочки сосуда часто прикрывается тромботическими массами.

Атерокалъциноз — завершающая стадия морфогенеза атеро склероза, хотя отложение извести начинается уже в стадии ате роматоза и даже липосклероза.

Клинико-морфологические формы.В зависимости от преиму щественной локализации в том или ином сосудистом бассейне осложнений и исходов, к которым он ведет, выделяют следую щие клинико-морфологические формы атеросклероза:


- атеросклероз аорты;

- атеросклероз венечных артерий сердца (сердечная форма,

ишемическая болезнь сердца);

- атеросклероз артерий головного мозга (мозговая форма, це-

реброваскулярные заболевания);

- атеросклероз артерий почек (почечная форма);

- атеросклероз артерий кишечника (кишечная форма);

- атеросклероз артерий нижних конечностей.

При каждой из названных форм могут наблюдаться двоякие изменения. Медленное сужение питающей артерии атеросклеро-тической бляшкой приводит к хронической недостаточности кровоснабжения и ишемическим изменениям — дистрофии и ат­рофии паренхимы, диффузному или мелкоочаговому склерозу стромы. Острая окклюзия питающей артерии, обычно обуслов­ленная осложненными поражениями (кровоизлияние в бляшку, тромбоз), приводит к острой недостаточности кровоснабжения и развитию некроза — инфаркта, гангрены. Кроме того, в ряде случаев глубокие атероматозные язвы могут привести к разви­тию аневризмы, т.е. выбуханию стенки артерии в участке пора­жения с последующим се разрывом и кровоизлиянием.

1. Атеросклероз аорты — наиболее частая форма. Более рез­ко он выражен в брюшном отделе и характеризуется обычно ос­ложненными поражениями и кальцинозом. В связи с этим чаще всего сопровождается тромбозом, тромбоэмболией и эмболией атероматозными массами с развитием инфарктов и гангрены (ки­шечника, нижних конечностей). Нередко развивается аневризма аорты, которая может быть цилиндрической, мешковидной или грыжевидной. Стенку аневризмы в одних случаях образует аорта (истинная аневризма), в других — прилегающие к ней органы и гематома (ложная аневризма). Если кровь отслаивает среднюю оболочку от внутренней или наружной, что ведет к образованию покрытого эндотелием канала, то говорят о расслаивающей анев­ризме. Образование аневризмы чревато ее разрывом и кровоте­чением (чаще с образованием забрюшинной гематомы). Дли­тельно существующая аневризма аорты приводит к атрофии ок­ружающих тканей (грудины, тел позвонков), сдавлению моче­точников, артерий (чаще позвоночных ветвей, снабжающих спинной мозг). Атеросклероз дуги аорты может лежать в основе синдрома дуги аорты, а атеросклероз бифуркации аорты с ее тромбозом — вести к развитию синдрома Лериша, имеющего ха­рактерную симптоматику.

2. Атеросклероз венечных артерий сердца лежит в основе ишемической болезни сердца, морфологическим выражением которой являются очаговая ишемическая дистрофия, инфаркт миокарда, крупноочаговый (постинфарктный) и диффузный мелкоочаговый кардиосклероз.


 




3. Атеросклероз артерий головного мозга является основой цереброваскулярных заболеваний, наиболее характерными про­явлениями которых являются ишемический и геморрагический инфаркт головного мозга (инсульт). Длительная ишемия коры большого мозга вследствие стенозирующего атеросклероза при­водит к атрофии коры большого мозга, развитию атеросклеро-тического слабоумия.

4. При атеросклерозе почечных артерий в почках либо обра­зуются клиновидные участки атрофии паренхимы с коллапсом и склерозом стромы, либо развиваются инфаркты с последующим формированием втянутых рубцов. Возникает крупнобугристая атеросклеротическая сморщенная почка (атеросклеротический нефросклероз). В результате ишемии почечной ткани при стено-зирующем атеросклерозе возникает симптоматическая (почеч­ная) гипертензия.

 

5. Атеросклероз артерий кишечника, осложненный тромбо­зом, ведет к гангрене кишки. Стенозирующий атеросклероз ме-зентериальных артерий может привести к развитию ишемиче-ского колита, при котором чаще поражаются селезеночный угол и ректосигмоидные отделы толстой кишки.

6. При атеросклерозе артерий конечностей чаще поражаются бедренные артерии. Стенозирующий атеросклероз при недоста­точности коллатерального кровообращения приводит к атрофии мышц и характерному симптому перемежающейся хромоты (бо­ли, возникающие в ногах при ходьбе). Если атеросклероз ослож­няется тромбозом, то развивается атеросклеротическая гангрена конечности.

<== предыдущая лекция | следующая лекция ==>
Политико-правовое устройство Казахского ханства. Законы «Жетi Жаргы» | Регуляция численности популяции. Факторы, зависимые и независимые от плотности популяции

Дата добавления: 2014-01-03; Просмотров: 832; Нарушение авторских прав?


Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет



ПОИСК ПО САЙТУ:


Рекомендуемые страницы:

Читайте также:
studopedia.su - Студопедия (2013 - 2020) год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! Последнее добавление
Генерация страницы за: 0.02 сек.