Нейрогуморальные системы регуляции АД

Согласно синтетической концепции регуляции АД (А. Гайтон) биокибернетические механизмы сосредоточены в 2-х основных системах:

1) Система кратковременного действия или адаптационная (пропорциональная) контрольная система;

2) Система длительного действия или интегральная контрольная система.

Система кратковременного действия

Система быстрого кратковременного действия представлена 2-мя основными регуляторными контурами или петлями биологической обратной связи:

Ø Барорецепторы крупных артерий ð центры ГМ ð симпатические нервы ð резистивные сосуды, емкостные сосуды, сердце ð повышение АД.

Ø Почечный (плазменный) эндокринный контур (ЮГА) ð ангиотензин II ð резистивные сосуды ð повышение АД.

Барорецепторный рефлекс

Барорецепторы дуги аорты и синокаротидной зоны + изменение АД ð залповая афферентная импульсация через IX-X пару ЧМН ð 3 интегральных участка ЦНС:

1) Дорзомедиальная медулла, nuclei tractus solitarii (NTS) ð депрессорный эффект (опосредованный L-глутаматом, субстанцией P);

2) Каудальная вентролатеральная медулла ð снижение периферической симпатической активности, снижение ОПСС ð депрессорный эффект (опосредован норадреналином);

3) Ростральная вентролатеральная медулла ð повышение АД.

Барорефлексы достигают максимального эффекта через 10-30 секунд после начала воздействия и отвечают за колебание АД от 100 до 125 мм. рт. ст.

Почечный (плазменный) эндокринный механизм

К эндокринным аппаратам почек относят:

ü ЮГА, выделяют ренин и эритропоэтин;

ü Интерстициальные клетки мозгового вещества и нефроциты собирательных трубок, вырабатывают простагландины;

ü ККС;

ü Клетки APUD-системы, содержащие серотонин.

ЮГА

В этом аппарате выделяют 4 компонента:

1. Гранулированные эпителиоидные клетки в стенке афферентной артериолы (юкстагломерулярные клетки);
2. Клетки плотного пятна;
3. Клетки Гурмагтига (lacis-клетки);
4. Мезангиальные клетки клубочка.

ЮГА-клетки вырабатывают ренин – катализатор начального этапа образования ангиотензина. В ЮГА-клетках ренин сосредоточен в специальных секреторных гранулах. Помимо этих гранул в клетках имеются и неспецифические, например гранулы липофусцина.

Роль своеобразного рецептора играет плотное пятно, реагирующее на качественный состав содержимого дистального канальца. Плотное пятно в свою очередь взаимодействует с эпителиоидными клетками через клетки Гурмагтига, что имеет морфологические доказательства. Клетки Гурмагтига, негранулированные гладкомышечные клетки и мезангиальные клетки при гипертрофии ЮГА могут участвовать в выработке ренина, превращаясь в ЮГА-клетки.

ИК мозгового вещества и клетки собирательных трубочек

Ось ИК мозгового вещества ориентированна перпендикулярно к длиннику сосочка пирамиды, они расположены параллельно друг другу и лежат между собирательными трубочками, сосудами и тонкими сегментами петель Генле. ИК имеют длинные цитоплазматические отростки, позволяющие им контактировать с сосудами, канальцевым аппаратом почки и друг с другом. Клетки содержат липидные капли, причем концентрация гранул в ИК и самих ИК в мозговом веществе почки возрастает по направлению к вершине сосочка.

Функция ИК заключается в синтезе и выделении почечных простагландинов. Нефроциты собирательных трубочек также участвуют в синтезе почечных простагландинов, но меньше, чем ИК.

Калликреин-кининовая система

Представлена в почках нефроцитами дистальных канальцев. Калликреин, выделяясь в просвет канальцев, взаимодействует с кининогенами; образующиеся кинины могут достигать мозгового вещества почки и вызывают высвобождение простагландинов из ИК и НСТ.

Взаимодействие эндокринных аппаратов почек

Клеточная гетерогенность ЮГА обеспечивает ауторегуляцию его функций: клетки плотного пятна улавливают изменения состава мочи (снижение концентрации хлорида натрия в моче, например, ведет к повышению активности ренина в плазме); мезангиальные клетки, обладающие рецепторами к ангиотензину II, улавливают изменения состава плазмы крови, а эпителиоидные и гладкомышечные клетки ЮГА, имеющие b-рецепторы, - изменения уровня артериального давления. Синтез ренина находится под контролем простагландинов, синтез простагландинов – под контролем ККС.

Почечный механизм проявляет активность в узком диапазоне – от 100 до 65 мм. рт. ст. В основном включается при острой гипотензии.

ЮГА выделяет ренин, который в норме на 80% находится в неактивном состоянии (проренин). Ренин является протеолитическим ферментом – аспартилпротеазой. Допускается, что активизация проренина осуществляется почечным калликреином. Повреждённые почки, в отличие от здоровых, секретируют преимущественно активный ренин, но повреждение не влияет на выделение проренина.

Ренин взаимодействует с плазменным белком a₂-глобулином (тетрадекапептид), называемый субстратом ренина или ангиотензиногеном. В результате образуется ангиотензин I (декапептид).

Ангиотензин I под влиянием ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) превращается в ангиотензин II. АКФ является дипептидилкарбоксипептидазой, отщепляющей с С-концевого участка молекулы ангиотензина I 2 аминокислотных остатка.

Дигидропептидилкарбоксипептидаза выполняет 2 функции:

1. Функция АКФ;
2. Функция кининазы II – инактивация брадикинина в результате отщепления с С-конца 2-х аминокислотных остатков.

Кроме того, АКФ участвует в метаболизме атриопептина, субстанции Р, энкефалинов, b-цепи инсулина, b-липотропина, рилизинг фактора лютенизирующего гормона.

АПФ (дипептидилкарбоксипептидаза) идентична кининазе II, вызывающей разрушение брадикинина.

В соматической форме АКФ имеется 2 активных центра, гомологичных домена: в N-участке, C-участке молекулы фермента. Каталитическая активность и химическая структура N и C доменов неодинаковы. C-домен катализирует расщепление ангиотензина I и брадикинина, тогда как N-домен расщепляет преимущественно рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона.

Ингибиторы АКФ различаются по силе и избирательности связывания с активными центрами в молекуле соматической формы АКФ: каптоприл имеет сродство к N-домену, лизиноприл к C-домену, трандолаприл к обоим.

В микрососудах АПФ располагается на мембранах клеток. Этот фермент находится в адвентиции крупных сосудов в связи с vasa vasorum. Циркулирующие молекулы АПФ попадают в кровь, отделяясь от тканевых гликопротеидов. Важнейшая роль лёгких в превращении АI в АII обусловлена богатой их васкуляризацией и тем, что вне лёгких АII не подвергается инактивации.

Физиологические эффекты А-II, опосредованные АТ₁ и АТ₂ рецепторами

АТ1-рецепторы	АТ2-рецепторы
- Вазоконстрикция; - Стимуляция синтеза и секреции альдостерона; - Реабсорбция натрия в почечных канальцах; - Гипертрофия кардиомиоцитов; - Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов; - Усиление периферического действия норадреналина; - Усиление активности центральных звеньев САС; - Усиление высвобождения вазопрессина; - Снижение почечного кровотока; - Торможение секреции ренина.	- Стимуляция апоптоза; - Антипролиферативный эффект; - Дифференцировка и развитие эмбриональных тканей; - Снижение пролиферации клеток эндотелия; - Вазодилятация.

Все известные физиологические сердечно-сосудистые и нейроэндокринные эффекты АII опосредованы АТ₁-рецептор. Все они способствуют повышению АД, развитие гипертрофии левого желудочка, утолщение стенок артериол, что способствует уменьшению их просвета. Эффекты АII, которые опосредуют АТ₂ рецепторы – вазодилятация и торможение пролиферации клеток, в том числе кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток. Таким образом, через АТ₂-рецепторы АТII частично ослабляет свои эффекты.

АТ₁-рецепторы на мембранах гепатоцитов и клетках ЮГА почек опосредуют механизмы обратной отрицательной связи в РААС. Поэтому в условиях блокады АТ₁-рецепторов в результате нарушения этих механизмов обратной отрицательной связи увеличивается синтез ангиотензиногена печенью и секреция ренина клетками ЮГА. То есть при блокаде АТ₁-рецепторов происходит реактивная активация РААС, которая проявляется повышением уровня ангиотензиногена, ренина, АТ-I и АТ-II. Повышение образования АТ-II в условиях блокады АТ₁-рецепторов приводит к тому, что преобладают эффекты стимуляции АТ₁-рецепторов.

3-й механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ₁-рецепторов объясняется повышением образования ангиотензина (I-7), обладающего вазодилятирующими свойствами – он образуется из А-I под действием нейтральной эндопептидазы или из А-II под действием пролиловой эндопептидазы. АТ (I-7) обладает помимо вазодилятирующего, натрийуретическим свойствами, которое опосредуется простагландинами, простацилинами, кининами, эндотелиальным релаксирующим фактором. Эти эффекты обусловлены воздействием на АТ_х.

Влияние АТ-II на функцию и структуру клетки

УВЕЛИЧЕНИЕ ОПСС	УВЕЛИЧЕНИЕ ОЦП
Сердце: Ø Инотропное действие; Ø Коронарная констрикция; Ø Гипертрофия левого желудочка; Сосуды: Ø Вазоконстрикция; Ø Гипертрофия медии;	Почки: Ø Осовождение альдостерона; Ø Задержка натрия; Ø Внутриклубочковая пролиферация; ЦНС: Ø Симпатическая стимуляция; Ø Освобождение НА; Ø Освобождение вазопрессина;

Белки РААС и их генетические детерминанты

Белок	Известные генетические детерминанты
1. Ренин	Около 30% больных ЭГ имеют более высокий уровень ренина, но для определённого вывода о влиянии гена ренина на развитие АГ необходимы дальнейшие исследования сцепления генов.
2. Кининаза II (АКФ)	Уровень АКФ в плазме детерминирован генетически и на 50% связан с полиморфизмом АКФ типа J/D (Jnsertio/Deletion) – наличие или отсутствие 287-й пары оснований; полиморфизм – наличие в генофонде популяции нескольких аллелей какого-либо гена; Аллели – сохранившиеся в популяции варианты одного гена в результате генных мутаций и отличающиеся друг от друга последовательностями нуклеотидов. Данный полиморфный участок, расположенный в 16-м интроне гена АКФ и содержащий 2 аллеля в зависимости от наличия (аллель J) или отсутствия (аллель D) вставки из 287 пар оснований. У пациентов, гомозиготных по D-аллелю, уровень АКФ почти в 2 раза превышает уровень АКФ, гомозиготных по аллелю J.
3. Ангиотензиноген	С гипертензией связывают 2 полиморфных варианта гена ангиотензиногена – Т174M и М235Т, объединённых заменой треонина (Т) на метионин (М) в 174 и 235 положении АК-последовательности. У пациентов с АГ увеличена доля генотипа Т235Т.
4. Рецепторы к ангиотензину II	Ген к АТ1 в своём третьем, нетранслоцируемом участке содержит полиморфный участок А1166С (замена аденозина на цитизин в 1166-м положении). У лиц с гипертензией аллель встречается чаще.

Интегральная система регуляции АД

Ø Цепь почки ð кора надпочечников (альдостерон) ð консервация ионов натрия ð жидкая среда организма;

Ø Депрессорные механизмы, сосредоточенные в мозговом слое почек и стенках резистивных сосудов.

Помимо циркулирующей в крови (эндокринной системы) имеются местные системы ренин – AII, оказывающие аутокринные («на себя») и паракринные («на соседние клетки») влияния, изменяющие локальные тканевые функции.

Между почечной (эндокринной) и местными (аутокринной и паракринной) системами НЕТ чёткой связи. Локальные системы способны оказывать длительное воздействие на резистивные сосуды, регулируя их проходимость, соответствующие ОПС и АД. Тканевые системы в большей степени участвуют в осуществлении противогипертензивного эффекта. Ингибиторы АПФ тормозят образование АII на месте и вызывают обратное развитие гипертрофии гладкомышечных клеток и поперечно-полостатой мускулатуры миокарда.

Воздействие АII на баланс натрия и жидкой среды организма – важнейшая функция интегрирующей, длительно действующей системы регуляции. Усиление реабсорбции натрия обеспечивается 2-мя механизмами:

1) Непосредственное воздействие АII на почечные канальцы;

2) Опосредованное усиление секреции альдостерона клетками клубочкового слоя коры надпочечников.

Дата добавления: 2015-07-13