Регуляция

Главными регулируемыми (ключевыми) ферментами пентозофосфатного пути являются 2 дегидрогеназы его окислительной части: глюкозо-6-фрсфатдегидрогеназа и дегидрогеназа 6-фосфоглюконата. Индукторами биосинтеза этих ферментов является инсулин. Активность дегидрогеназ увеличивается при поступлении углеводов в организм и снижается при голодании и диабете. Именно поэтому они считаются адаптивными ферментами

2.Глюконеогенез – механизм синтеза глюкозы.

Глюконеогенез – синтез глюкозы из неуглеводных соединений: ПВК, молочной кислоты; аминокислот, распадающихся до пирувата (в первую очередь, аланина, а также цистеина, глицина, серина, треонина, триптофана); глицерина, субстратов цикла Кребса (оксалацетата и других -).

Глюконеогенез является главным метаболическим путём, в котором синтезируется глюкоза. На образование 1 молекулы глюкозы затрачивается 2 молекулы ПВК.

Глюконеогенез протекает в печени и корковом веществе почек. В сущности, реакции глюконеогенеза протекают в обратном направлении реакциям гликолиза – за одним важным исключением: требующие затрат энергии стадии гиколиза (гексокиназная, фосфофруктокиназная и пируваткиназная) не могут обратиться вспять. Вместо указанных киназ «работают» другие ферменты:

Ферменты гликолиза	Ферменты глюконеогенеза
Гексокиназа	Глюкозо-6-фосфатаза
Фосфофруктокиназа-1 (ФФК-1)	Фруктозо-1,6-бифосфатаза
Пируваткиназа	2. Пируваткарбоксилаза 3. Фосфоэнолпируваткарбоксикиназа

В глюконеогенезе – 11 реакций, однако только 4 из них (пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, бифосфатаза и глюкозо-6-фосфатаза) считеются истинными фермнтами этого пути.

Пируват является конечным продуктом гликолиза и исходной точкой глюконеогенеза.

Рассмотрим начальный этап глюконеогенеза, идущий в обход пируваткиназной реакции гликолиза. Этот этап включает: 1/ две ферментативные реакции, катализируемые ферментами глюконеогенеза пируваткарбоксилазой и фосфоенолПВК-карбоксикиназой, 2/ реакции взаимопревращений оксалацетата в яблочную кислоту.

Пируваткарбоксилазная реакция протекает в митохондриях, мембрана которых непроницаема для образующегося оксалацетата (ЩУК). Однако, превращаясь в яблочную кислоту при участии митохондриальной НАД⁺-зависимой малатдегидрогеназы, малат легко покидает митохондрию и в цитозоле клетки окисляется в ЩУК при участии цитоплазматической НАД⁺-зависимой малатдегидрогеназы. Дальнейшее превращение ЩУК в фосфоенолПВК происходит в цитозоле клетки.

Малатдегидрогеназа НАД⁺

Рис.3 Последовательность реакций глюконеогенеза

С момента образования фосфоенолПВК все реакции, вплоть до образования фруктозо-1,6-бифосфата, идут в направлении, обратном гликолизу. Превращение фруктозо-1,6-бифосфата во фруктозо-6-фосфат катализируется фруктозобифосфатазой. Затем следует реакция, обратная гликолизу. Наконец, последняя реакция глюконеогенеза – фосфатазная. Глюкозо-6-фосфат гидролизуется до глюкозы ферментом глюкозо-6-фосфатазой. Глюкозо-6-фосфатаза – важнейший фермент, ответственный за образование глюкозы из глюкозо-6-фосфата в печени и почки. Именно эти органы являются основными поставщиками глюкозы для тканей организма. Глюкозо-6-фосфатаза практически отсутствует в мышцах – миоциты получают глюкозу из крови. Кроме того, в мышцах синтезируется глюкозо-6-фосфат из глюкозо-1-фосфата в процессе распада гликогена. Подчеркнём, что между гликолизом, протекающим в мышцах при их интенсивной работе, и глюконеогенезом, осуществляемым печенью, существует тесная взаимосвязь (цикл Кори): образующая в мышцах молочная кислота поступает в общий кровоток, захватывается печенью и используется ею в качестве субстрата глюконеогенеза; синтезируемая при этом глюкоза отдаётся в кровототок и метаболизируется мышцами для получения энергии (рис. 6.10).

Рис.4. Взаимосвязь между процессами гликолиза и глюконеогенеза.

Гликолиз и глюконеогенез – взаимосвязанные процессы.

Глюконеогенез и гликолиз протекают в основном в цитоплазме. Так как в процессе глюконеогенеза глюкоза синтезируется, а в гликолизе расщепляется, очевидно, что оба процесса должны контролироваться взаимосвязанно. В противном случае их работа была бы бесполезной.

Гормональная регуляция. Повышение уровня глюкозы в крови приводит к выбросу инсулина α-клетками поджелудочной железы. Инсулин стимулирует поступление глюкозы в ткани и утилизацию её (в реакциях гликолиза и других) клетками организма, следствием чего является снижение концентрации глюкозы в крови. Гипогликемия провоцирует поступление в кровоток глюкагона (гормон β-клеток поджелудочной железы) и глюкокортикоидов, которые являются мощными активаторами глюконеогенеза. Следствием стимулированного глюконеогенеза становится повышение концентрации глюкозы в крови (рис 6.11)

Рис.. Регуляция гликолиза и глюконеогенеза гормонами поджелудочной железы.

Внутриклеточная регуляция. Регуляция глюконеогенеза тесно связана с регуляцией гликолиза. В условиях энергетической недостаточности активируются скорость контролируемые реакции гликолиза. Напротив, глюконеогенез требует затрат энергии и протекает в условиях, при которых поддерживается достаточный уровень АТФ в клетке.

Регуляция осуществляется путём а ллостерического контроля ферментов, которые для этих двух путей различны.

1. Активности гексокиназы и глюкозо-6-фосфатазы регулируются уровнем глюкозо-6-фосфата: гексокиназа им ингибируется, а фермент глюконеогенеза (т.е.глюкозо-6-фосфатаза) активируется.

2. Для пируваткиназы и пируваткарбоксилазы аллостерческим эффектором является ацетил-КоА, однако если для фермента глюконеогенеза он является положительным модулятором, то активность пируваткиназы ацетил-КоА, напротив, ингибирует.

3. Главным аллостерическим регулятором двух взаимосвязанных путей – гликолиза и глюконеогенеза – является фруктозо-2,6-дифосфат: увеличение его концентрации активирует ключевой фермент гликолиза – фосфофруктокиназу-1; снижение его концентрации активирует конкурирующую реакцию – образование фруктозо-6-фосфата, т.е. приводит к усилению глюконеогенеза (рис.).

Рис. 5.Аллостерический контроль фосфофруктокиназной активности.

Фруктозо- 2,6-бифосфат синтезируется бифункциональным ферментом - фосфофруктокиназой-2 (ФФК-2). Фермент состоит из 2-х идентичных субъединиц, каждая из которых имеет собственный каталитический центр. ФФК-2 активируется цАМФ, увеличение концентрации которого приводит к фосфорилированию фермента (точнее, ФФК-2 фосфорилируется цАМФ-зависимой протеинкиназой А). Фосфорилированный фермент проявляет фосфатазную активность – образуется фруктозо-2,6-дифосфат. Уменьшение концентрации цАМФ вызывает дефосфорилирование ФФК-2 – растёт его киназная активность, вследствие чего образование фруктозо-2,6-бифосфата снижается.

Подчеркнём, что повышение концентрации цАМФ в печени обуславливается действием глюкагона и адреналина; напротив, под действием инсулина она снижается. Следовательно, активируемое адреналином и глюкагоном повышение фосфорилирования ФФК-2 уменьшит образование фруктозо-2,6-бифосфата, дефицит которого приведёт к угнетению активности ФФК-1 и ингибированию гликолиза. Инсулин, активируя синтез фруктозо-2,6-дифосфата (за счёт падения концентрации цАМФ), тем самым будет активировать ФФК-1 и стимулировать гликолиз.

Фруктозо-2,6-бифосфатаза жёстко ингибируется фруктозо-6-фосфатом.

Глюкагон репрессирует транскрипцию пируваткиназы и активирует транскрипцию фосфоэнолПВКкарбоксикиназы. Инсулин репрессирует транскрипцию фосфоэнолПВКкарбоксикиназы.

Дата добавления: 2015-07-13