Кислородный взрыв

Фагоцитоз

Воспаление

Хотя воспалительная реакция и индуцируется проникновением чужеродного агента, ее не относят к индуцибельным защитным механизмам, поскольку такого рода ответ не обладает выраженной специфичностью, т.е. развивается в целом одинаково при различных воздействиях. Например, воспаление, развивающееся как следствие термического или химического ожога, будет не столь уж значительно отличаться от воспалительного процесса, вызванного проникновением микроорганизмов.

Воспаление как многокомпонентная местная сосудисто-тканевая реакция развивается поэтапно.

Первым этапом (или фазой) воспалительной реакции является альтерация.

Патогенный раздражитель, воздействуя на ткани организма, вызывает первичную альтерацию — повреждение и последующий некроз клеток. Из лизосом погибших клеток (в том числе гранулоцитов) высвобождаются многочисленные ферменты (влияющие на белки и пептиды, липиды, углеводы, нуклеиновые кислоты), которые изменяют структуру и нарушают нормальный обмен веществ окружающей очаг воспаления соединительной ткани и сосудов (вторичная альтерация).

Появление в тканевой жидкости веществ, называемых медиаторами воспаления.

Медиаторы воспаления: гистамин (5-β-имидазолилэтиламин) и серотонин (5-гидрокситриптамин), кинины (брадикинин, каллидин), эйкозаноиды (простагландины и лейкотриены), компоненты комплемента С3а и С5а, плазмин, цитокины (главным образом ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОα – фактор некроза опухолей альфа). Эти вещества (кроме С3а и С5а) появляются в очаге формирующегося воспаления либо в результате разрушения клеток под действием внешнего фактора, либо (если организм уже контактировал ранее с вызывающим воспаление антигеном) вследствие дегрануляции тучных клеток, вызванной присоединением антигенов к находящимся на поверхности этих клеток иммуноглобулинам класса IgE.

Под действием медиаторов в кровеносной системе в районе формирующегося очага воспаления изменяется просвет кровеносных сосудов, что увеличивает количество притекающей к месту воспаления крови. В то же время проницаемость стенок капилляров изменяется таким образом, что из кровотока в тканевую жидкость проникает гораздо больше, чем в норме, воды, ионов солей и белков плазмы крови. Такие изменения в кровеносных сосудах лежат в основе проявления видимых симптомов воспаления – покраснения и отечности, что характерно для второй фазы (этапа) воспаления – сосудистой реакции.

Поскольку некоторые из медиаторов воспаления являются хемоаттрактантами для лейкоцитов, через стенки капилляров в очаг воспаления активно мигрируют фагоцитирующие клетки, главным образом нейтрофилы и моноциты. Миграция осуществляется в первые же минуты воспаления, и по мере увеличения их числа в тканях возрастает и количество выделяемых уже этими клетками медиаторов воспаления в ответ на контакт с вызвашим воспаление фактором, т. е. имеет место лавинообразное усиление воспалительной реакции. Переходящие в очаг воспаления нейтрофилы и моноциты практически сразу проявляют свои фагоцитирующие свойства, что со временем приводит к уменьшению количества кислорода (гипоксии) и сдвигу рН в кислую сторону (ацидозу) в воспаленной ткани. Такие изменения в тканевой жидкости совместно с активно осуществляемым фагоцитозом должны приводить к элиминации вызвавшего воспаление агента.

Попавшие в очаг воспаления белки плазмы крови также обеспечивают защитный эффект. В частности, белки системы комплемента и иммуноглобулины оказывают прямое характерное для них воздействие на чужеродный агент и стимулируют, проявляя себя в качестве опсонинов (антитела и факторы комплемента), фагоцитоз. Опсонизация - процесс адсорбции опсонинов на поверхности микроорганизмов и других инородных частиц, который стимулирует и облегчает фагоцитоз данных частиц. Как уже упоминалось выше, переходящие из плазмы крови плазмин и кинины усиливают и поддерживают на максимальном уровне воспалительную реакцию, определяя такие ее симптомы, как повышение температуры и болевые ощущения.

Играют свою роль в очаге воспаления и так называемые белки острой фазы. Название этой группы белков, выделяемых в плазму крови клетками печени, связано с резким (иногда 1000-кратным) увеличением их продукции в острой фазе инфекционного процесса (т. е. в период разгара инфекционной болезни) или вовремя наиболее полного выражения вызванных другими причинами воспалительных реакций (при так называемом остром воспалении). Показано, что продуцирование гепатоцитами белков острой фазы является их ответом на действие интерлейкина-6, интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей альфа. Действие этих белков принято относить к конститутивным гуморальным защитным механизмам, поскольку увеличение их концентраций и их действие не имеет выраженной специфичности – они одинаково проявляют себя при различных инфекциях или травматических повреждениях. Основными в этой группе являются сывороточный амилоидный протеин, маннозосвязывающий белок и С-реактивный протеин.

С-реактивный протеин (называемый также С-реактивный белок или сокращенно СРБ). Отличительной чертой этих белков является их способность связываться с фосфорилхолином в оболочке грамположительных бактерий таким образом, чтобы определенные ранее недоступные участки фосфорилхолина стали доступными для взаимодействия с белком С3b системы комплемента, что увеличивает вероятность запуска альтернативного пути активации этой системы. Кроме того, СРБ распознается специфическими рецепторами фагоцитирующих клеток, он проявляет себя как хемоаттрактант для нейтрофилов. Установлено также, что мономеры пентраксинов активируют макрофаги и стимулируют их на продукцию цитокинов.

Защитное действие маннозосвязывающего белка связывают с его четвертичной структурой, сходной, с таковой ключевого белка классического пути активации системы комлемента (подробно эта система будет рассмотрена в нашем курсе позже). Благодаря этому сходству маннозосвязывающий белок после его присоединения к остаткам маннозы, фукозы или глюкозамина в полисахаридах клеточных стенок бактерий приобретает активность сериновой протеиназы (эстеразы), сходной с возникающим в классическом пути активации системы комплемента комплексом C1q(C1r)2(C1s)2, и фактически запускает этот путь активации. Исходя из сродства маннозосвязывающего белка к полисахаридам бактерий, его считают С-лектином, поэтому некоторые авторы опосредованный этим белком путь активации комплемента рассматривают как третий, отличающийся от классического и альтернативного путей, и называют его лектиновым путем активации системы комплемента.

Повышение общего количества белков в составе тканевой жидкости во время воспаления приводит к осаждению их (преимущественно по краям воспаленного участка), что в целом ограничивает отток лимфы и распространение вызвавшего воспаление агента по организму. Считается, что один из симптомов воспаления – припухлость (отечность) пораженного участка – частично зависит и от ограничения оттока лимфы из- за описанного выше осаждения белков.

Таким образом, воспалительная реакция, являясь сама по себе защитной реакцией, создает условия для максимального проявления других защитных механизмов. Их совокупное действие и приводит к устранению причин, вызвавших воспаление, после чего происходит третья фаза воспаления – постепенное исчезновение симптомов воспаления и восстановление нарушенных воспалением функций подвергшегося атаке органа или ткани.

Реализующиеся в ходе воспаления защитные конститутивные механизмы могут проявлять себя и вне рамок воспалительной реакции и рассматриваются как отдельные. Условно их можно разделять на клеточные и гуморальные. Одним из наиболее ярко проявляющихся клеточных защитных механизмов является фагоцитоз.

Основные фагоцитирующие клетки организма млекопитающих еще со времен их открытия разделены на микро- и макрофаги.

Эти клетки развиваются из стволовых кроветворных клеток красного костного мозга, дающих при делении стволовую миелоидную клетку. Стволовая миелоидная клетка является предшественником всех не относящихся к лимфоцитам клеток крови и в зависимости от воздействующих на нее гуморальных факторов (цитокинов) в дальнейшем способна развиваться в гранулоцитарно-моноцитарную клетку. Последняя же имеет два потенциальных пути развития – либо в монобласт (моноцитарную клетку), являющуюся предшественником моноцитов, либо в миелобласт (гранулоцитарную клетку) – прародительницу гранулярных лейкоцитов.

Монобласты, при воздействии таких гуморальных факторов, как моноцитарно-макрофагальный колониестимулирующийфактор (М-КСФ) и частично интерлейкин-6 (ИЛ-6), превращаются в промоноциты, а те – в моноциты. Этот этап развития имеет среднюю продолжительность 50–60 часов, но в кровоток моноциты попадают еще через 13–26 часов, которые уходят на окончательное формирование всех поверхностных молекул, необходимых для транспортировки по кровеносным сосудам и последующего проникновения в ткани. Считается, что моноциты непосредственно в крови находятся не более 4-х суток и большая их часть уже на вторые сутки перемещается через стенки капилляров, превращаясь в тканевые макрофаги. Продолжительность жизни макрофагов различается в зависимости от мест их локализации, но в большинстве случаев они существуют около 40 дней. Процесс их образования ускоряется или замедляется в зависимости от состояния организма, но в среднем общая численность макрофагов у здорового взрослого человека определена как 2*10¹¹.

В зависимости от локализации макрофаги разделяют на:

1. Альвеолярные макрофаги – находятся в стенках альвеол легких, очищают вдыхаемый воздух от различных загрязняющих и вредоносных частиц.

2. Купферовские клетки – в печени. Их назначение в основном заключается в уничтожении старых клеток крови.

3. Гистиоциты - распространенная разновидность макрофагов, которые встречаются во всех органах. Дело в том, что это – клетки соединительной ткани: волокон, образующих строму (каркас) большинства структур тела. Иногда гистиоциты превращаются в «настоящие» макрофаги.

4. Селезеночные макрофаги – располагаются в синусоидных сосудах этого органа. Как и у клеток Купфера, их задача заключается в том, чтобы вылавливать из крови и уничтожать отжившие клетки крови. Недаром селезенка называется кладбищем погибших эритроцитов!

5. Дендритные клетки – макрофаги, находящиеся под слизистыми оболочками и в коже, то есть фактически на границе с внешней средой.

6. Перитонеальные макрофаги – фагоциты, «живущие» в брюшине.

7. Где находятся макрофаги лимфатических узлов, понятно по названию. Это благодаря им лимфоузлы известны в качестве фильтров, очищающих лимфу.

Условно весь процесс фагоцитоза принято делить на несколько этапов. Первым из них считается хемотаксическое перемещение фагоцитирующей клетки к объекту фагоцитирования. Среди наиболее типичных хемоаттрактантов собственного происхождения можно назвать медиаторы воспаления, продукты активации системы комплемента (С3а и С5а), образующиеся при запуске системы свертывания крови вещества (тромбин, фибрин), выделяемые различными клетками крови цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-2).

Далее происходит связывание фагоцита и чужеродного объекта (адсорбция/адгезия) за счет специализированных рецепторов на поверхности мембраны.

СD14 - связывает бактериальные липополисахариды

СD35 и CD21 - рецепторы для компонентов комплемента (молекула С3)

СD64, CD32, CD16 - рецепторы для Fc-частей иммуноглобулинов класса G

Далее происходит формирование фагосомы и фаголизосомы - происходят реакции расщепления поглощённого материала гидролитическими ферментами.

Следует отметить, что начавшаяся при адгезивном контакте чужеродной частицы и фагоцита активация выражается не только в уже описанных процессах поглощения частицы, но и в подготовке к развитию так называемого кислородного (или дыхательного) взрыва.

Активация НАДФ-Н-оксидазы приводит к формированию так называемого «кислодородного взрыва». Первичным продуктом «кислородного взрыва» является супероксидный анион О^2-, который образуется при переносе НАДФ-H-оксидазой электрона на кислород. Супероксидный анион обладает слабым бактерицидным эффектом и является недолговечным. В результате реакции, катализируемой ферментом супероксидисмутазой (СОД), из двух молекул супероксидного аниона формируется перекись водорода, обладающая сильным микробицидным эффектом. При окислении хлоридов перекисью водорода в присутствии миелопероксидазы (МПО) образуется мощный цитотоксический агент - гипохлорная кислота HOCl, при её окислении супероксидным радикалом - гидроксильный радикал ОН, при окислении гипохлорит-иона перекисью водорода формируется синглетный кислород ¹О₂, который является источником образования другого бактерицидного вещества - озона О³ (на рис. не показан). При взаимодействии гипохлорной кислоты с аминогруппой формируется микробицидное производное монохлорамина - R-NHCl. Все эти вещества обладают сильным бактерицидным эффектом и способствуют разрушению фагоцитируемого объекта.

Дата добавления: 2017-01-13