Генотипическая изменчивость

Генотипическая изменчивость – изменения, произошедшие в структуре генотипа и передаваемые по наследству. К этому типу изменчивости относят комбинативную и мутационную изменчивости, которые увеличивают внутривидовое разнообразие в природе.

Комбинативная изменчивость, возникла с появлением полового размножения, она связана с различными вариантами перекомбинации родительских задатков и является источником бесконечного разнообразия сочетаемых признаков. Дети, рожденные в разное время у одной родительской пары, похожи, но всегда отличаются рядом признаков.

Комбинативная изменчивость обуславливается вероятностным участием гамет в оплодотворении, имеющих различные перекомбинации хромосом родителей. При этом минимальное число возможных сортов гамет у мужчин и женщин определяется как 2²³ (без учета кроссинговера).

Большой вклад в комбинативную изменчивость вносит кроссинговер, приводящий к образованию новых групп сцепления благодаря рекомбинации аллелей.

Мутационная изменчивость связана с процессом образования мутаций. Мутации — это внезапные скачкообразные стойкие изменения в структуре генотипа. Мутационная теория была создана Гуго де Фризом в 1901—1903 гг. Основные положения ее справедливы и по сей день: мутации — дискретные изменения наследственности, в природе спонтанны, мутации передаются по наследству, встречаются достаточно редко, могут быть вредными, полезными и нейтральными и т.д.

Классификации мутаций

В зависимости от того, какой признак положен в основу, на сегодняшний день существует несколько систем классификации мутаций:

1. По способу возникновения различают спонтанные и индуцированные мутации. Спонтанные мутации происходят в природе крайне редко с частотой 1—100 на миллион экземпляров данного гена. В настоящее время, очевидно, что спонтанный мутационный процесс зависит как от внутренних, так и от внешних факторов, которые называют мутационным давлением среды.

Индуцированные мутации возникают при воздействии человека на объекты мутагенами — факторами, вызывающими мутации. Мутагены бывают трех категорий:

Ø физические (радиация, электромагнитное излучение, давление, температура и т.д.);

Ø химические (цитостатики, спирты, фенолы, циклические ароматические соединения, иприт);

Ø биологические (бактерии и вирусы).

Организмы,, у которых произошла мутация, называются мутантами.

2. По отношению к зачатковому пути — соматические и генеративные мутации. Генеративные мутации возникают в репродуктивных тканях и поэтому не всегда выявляются. Для того чтобы выявилась генеративная мутация, необходимо, чтобы мутантная гамета участвовала в оплодотворении, причем аллель другой гаметы не должен быть доминантен в случае, если мутация рецессивна.

3. По адаптивному значению выделяют положительные, отрицательные и нейтральные мутации. Эта классификация связана с оценкой жизнеспособности образовавшегося мутанта.

4. По изменению генотипа мутации бывают генные, хромосомные, геномные.

5. По локализации в клетке — ядерные и цитоплазматические.

Генные мутации

Генные (точковые) мутации затрагивают, как правило, один или несколько нуклеотидов, при этом один нуклеотид (или нуклеотидная последовательность) может превратиться в другой, может выпасть, продублироваться, а группа нуклеотидов может развернуться на 180 градусов.

Например, широко известен ген человека, ответственный за серповидно-клеточную анемию, который в гомозиготном состоянии оказывается летальным. Соответствующий нормальный ген кодирует одну из полипептидных цепей гемоглобина, осуществляющего транспортировку кислорода в организме. У мутантного гена нарушен всего один нуклеотид, и в мРНК (ГАА на ГУА) происходит замена аденина на урацил во втором положении. В результате в бета-цепи гемоглобина одна аминокислота заменена другой (вместо глутамина — валин). Казалось бы, это ничтожное изменение, но оно влечет за собой роковые последствия: эритроцит деформируется, приобретает серповидно-клеточную форму и уже не способен транспортировать кислород.

Описанная мутация замены пар оснований рамку считывания не меняет, и в полипептидной цепи изменяется только одна аминокислота.

Мутации могут быть обусловлены вставкой (инсерция), удвоением (дупликация) или выпадением (делеция) одного или нескольких нуклеотидов. В результате изменяется рамка считывания, что приводит к изменению аминокислотной последовательности белка, начиная с точки мутации.

«Молчащая» мутация — изменение нуклеотидной последовательности, которая приводит к образованию синонимического кодона, в результате аминокислотная последовательность кодируемого белка не изменяется. Такие мутации связаны, как правило, с изменением основания в третьем положении кодона.

В процессе транскрипции при считывании информации с ДНК рамка считывания может устанавливаться неверно, тогда возникают последовательности нуклеотидов УАА, УАГ, УГА, приводящие к преждевременной терминации синтеза белка в том месте, где расположен мутантный кодон. При этом нарушится функция белка, т.к. синтезируется только часть белковой молекулы. Такие мутации называют нонсенс-мутации. Они связаны с появлением кодонов-терминаторов, вызывающих остановку белкового синтеза.

Значимость нуклеотидных мутаций внутри кодона неравнозначна: замена первого и второго нуклеотидов всегда приведет к изменению аминокислоты, третий нуклеотид в большинстве случаев является синонимичным и редко приводит к замене белка. Это можно объяснить, исходя из квази-дуплетности генетического кода, на что обратил внимание Ф.Крик и предложил «гипотезу качания» для объяснения вырожденности кода по третьему положению основания в кодоне.

Среди наследственных заболеваний, вызванных генными мутациями, можно назвать патологии:

а) аутосомно-доминантного типа (арахнодактилия, нейрофиброматоз и др.);

б) аутосомно-рецессивного типа (амавротическая идиотия, галактоземия, альбинизм);

в) сцепленные с полом (гемофилия, дальтонизм, некоторые формы аллергических реакций).

Хромосомные мутации

Хромосомные мутации- приводят к изменению числа, размеров и организации хромосом, их также называют хромосомными перестройками, или хромосомными аберрациями. Хромосомные перестройки классифицируются на внутри- и межхромосомные перестройки. Среди внутрихромосом-ных перестроек выделяют:

Ø дупликации — удвоение, один из участков хромосомы представлен более одного раза;

Ø делеции — или нехватка, утрачен внутренний участок хромосомы, теломера не затронута;

Ø инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов. Инвертированный участок может включать (перецентрическая инверсия) или не включать центромеру (парацентрическая инверсия).

Межхромосомные перестройки — транслокации, при которых участок хромосомы перемещается (транслоцируется) на другое место негомологичной хромосомы, попадая при этом в другую группу сцепления.

Выделяют несколько типов транслокаций:

Ø реципрокные — взаимный обмен участками негомологичных хромосом;

Ø нереципрокные (транспозиции) — участок хромосомы изменяет свое положение или включается в другую хромосому без взаимного обмена;

Ø дицентрические (полицентрические) — слияние двух (или более) фрагментов негомологичных хромосом, несущих участки с центромерами;

Ø центрические (робертсоновские) — происходят при слиянии двух центромер негомологичных акроцентрических хромосом, с образованием одной мета- или субметацентричеекой хромосомы.

Хромосомные мутации могут обладать фенотипическим проявлением. Наиболее известными примерами служат синдром «кошачьего крика» (плач ребенка напоминает мяуканье кошки, но это аномалия не только голосового аппарата, но и нарушение центральной нервной системы), синдактилия (сросшиеся пальцы) и т.д. Синдром «кошачьего крика» возникает при гетерозиготности (гомозиготные делеции обычно летальны) по делеции в коротком плече пятой хромосомы.

Гетерозиготные делеции в других хромосомах человека — 4, 13, 18 также приводят к тяжелым соматическим и умственным расстройствам.

Инверсии меняют последовательность сцепления генов. При перицентрических инверсиях может измениться и конфигурация хромосом, в случае, если инвертированный участок асимметричен относительно центромеры. Например, у человека 17 хромосома отличается от такой же хромосомы шимпанзе одной перицентрической инверсией, при этом у человека эта хромосома акроцентрична, тогда как у шимпанзе — метацентрик.

Гетерозиготные по инверсиям организмы часто бывают стерильны, т.к. часть образующихся гамет не способна к образованию жизнеспособных зигот.

Геномные мутации

Геномные мутации связаны с нарушением числа хромосом в кариотипе и могут быть двух видов: полиплоидными и анеуплоидными.

Полиплоидия — изменение хромосом в кариотипе, кратное гаплоидному набору (среди животных встречается крайне редко). Когда в некоторых клетках человека насчитывается по 69 хромосом, говорят о триплоидии, по 92 — о тетраплоидии. Триплоидия — одна из наиболее частых спонтанных аномалий набора хромосом в эмбриогенезе человека. Примерно 20% нарушений хромосом у зародышей приходится на триплоидию, однако у человека большинство триплоидных зародышей погибает в начале второго месяца внутриутробного развития. Доживают до 6-7 мес. эмбриогенеза около 1%. Синдром триплоидии (69, XXY) был впервые обнаружен у человека в 60-х годах. К настоящему времени опубликовано около 60 случаев триплоидии у детей, максимальная продолжительность жизни которых составляет 7 дней.

Триплоидия имеет не только многочисленные пороки развития: пороки головного мозга, сердца, желудочно-кишечного тракта и др.органов, но и приводит к утрате жизнеспособности.

Тетраплоидия встречается крайне редко. Из всех зародышей с хромосомными нарушениями обнаруживается лишь 5—6%, сопровождающихся серьезными пороками развития, такие зародыши редко вступают в плодный период, погибая обычно в течение первых двух месяцев эмбриогенеза. В специальной литературе описано 5 случаев рождения детей с тетраплоидией, которые вскорости погибли.

Эндомитоз — удвоение хромосом с последующим делением центромер, но без расхождения хромосом. У человека может наблюдаться в соматических тканях после воздействия мутагенов.

Гетероплоидия, или анеуплоидия — изменение числа хромосом в кариотипе некратно гаплоидному набору. В результате гетероплоидии возникают особи с аномальным числом хромосом: моносомики (2п—1) и полисомики (трисомики, тетрасомики и т.д.), когда одна из хромосом может быть повторена трижды и более раз (2п +1, 2...). Данные по частоте встречаемости геномных мутаций у человека приведены в таблице:

Хромосомы	Синдром	Частота среди новорожденных
Аутосомы
Трисомия 21	Дауна	1/700
Трисомия 13	Патау	1/5000
Трисомия 18	Эдварса	1/10000
Половые хромосомы (женщины)
ХО, моносомия	Тернера	1/5000
XXX, трисомия	ХХХ-синдром	1/700
ХХХХ, тетрасомия		1/700
ХХХХХ, пентасомия		1/700
ХУУ, трисомия	Норма	1/1000
ХХУ	Клайнфельтера	1/500
ХХУУ	Клайнфельтера	1/500
ХХХУ	Клайнфельтера	1/500
ХХХХУ	Клайнфельтера	1/500
ХХХХХУ	Клайнфельтера	1/500

Полные трисомии описаны у человека по большому числу хромосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, X и У. Однако среди аутосомных трисомий только трисомий по 21 и 22 хромосоме обладают жизнеспособностью, другие аутосомные трисомий приводят к гибели в первые дни после рождения. Полисомии по Х-хромосомам могут доходить до пяти с сохранением жизнеспособности индивида.

В случае гетероплоидии особенно тяжелы моносомии. Считают, что около 20% случаев моносомий заканчиваются летально еще в первые дни эмбрионального развития или приводят к гибели зародыша на более поздних стадиях (спонтанные аборты). Причина происходящего в таких случаях лежит в утрате целой группы сцепления генов (хромосомы) в кариотипе. Встречаются моносомий и среди родившихся например с синдромом Шершневского Тернера при котором 2n = 45 (44,XO)

Механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе (анафаза-I и анафаза-II), в результате чего образуются аномальные гаметы (по количеству хромосом), после оплодотворения которых возникают гетероплоидные зиготы.

К таким заболеваниям относят синдром Дауна (трисомия по 21 хромосоме), синдром Клайнфельтера (47, ХХУ; 48, ХХХУ; 50, ХХХХУ)

Изменения в фенотипе во время соматического развития, связанные с присутствием в организме генетически разнородных клеток, получили название мозаицизм. Он проявляется в виде секторов нового фенотипа, находящихся внутри ткани негодного, фенотипа. Размеры секторов зависят от числа делений клеток, дающих начало секторам. Следовательно, размер зоны нового фенотипа определяется временем появления изменения в генотипе: чем раньше в развитии оно происходит, тем больше размер пятна в зрелой ткани.

Клиническая классификация мозаиков по Х-хромосомным анеуплоидиям представлена в таблице

Некоторые типы мозаипизма по Х-хромосоме (Фогель, Мотульски, 1990)

Кариотип	Фенотип	Частота встречаемости
ХХХ/ХХ	Иногда легкая - олигофрения, непостоянные нарушения функции гонад	Редкий
ХО/ХХ и ХО/ХХХ	С.Тернера, очень разные степени проявления	Не редкий
45,ХХ/46, ХУ	Овариальный и гонадальный дисгенез с мужским псевдогермафродитизмом или «смешанный гонадальный дисгенез»	Редкий

Многие интерсексы (организмы с наличием признаков обоих полов) являются мозаиками, содержащими клетки с различным набором половых хромосом в разных комбинациях. Например, фенотип мозаика 45, ХХ/46, XX — может проявляться в виде, овариального дисгенеза, гонадального дисгенеза, с мужским псевдогермафродитизмом или в форме «смешанного тонального дисгенеза», когда одна гонада представлена фиброзным тяжем, а другая диспластическим тестикулом. Некоторые истинные гермафродиты имеют кариотип 46, ХХ/46, ХУ. Такой мозаицизм может возникать как следствие различных механизмов, таких как оплодотворение ооцита двумя различными спермиями; слияние двух оплодотворенных яйцеклеток; митотическая ошибка во время первого дробления; или внутриутробный обмен стволовыми кроветворными клетками между разнополыми дизиготными близнецами.

Цитоплазматические мутации — возникают в результате мутаций в плазмогенах, находящихся в ДНК-содержащих клеточных органоидах — митохондриях. Полагают, что некоторые патологии, приводящие к мужскому бесплодию, связаны с мутациями плазмогенов цитоплазмы. Считают, что и некоторые типы близнецовости могут быть обусловлены этими же причинами, при этом они наследуются, как правило, только по женской линии.

Дата добавления: 2015-07-13