Антимикробные пептиды

Это относительно короткие молекулы (в среднем порядка 30–40 аминокислот), способные убивать клетки микроорганизмов. Антимикробные пептиды служат первичной мерой защиты от патогенов и задействованы в системе врожденного иммунитета. На сегодняшний день охарактеризовано более 800 таких пептидов. Они включают в себя молекулы из многих тканей и типов клеток беспозвоночных, позвоночных, растений и грибов; некоторые хемокины, цитокины, нейропептиды, нейрогормоны и фрагменты белков. Также ряд пептидов производится собственно микроогранизмами. Например, Lactococcus casea, молочнокислые бактерии — популярная добавка ко всяким «иммунизирующим» йогуртам, — продуцируют высокоактивный пептид низин.

Несмотря на огромное разнообразие, на основании структурной организации антимикробные пептиды можно разделить на несколько групп:

1. линейные α-спиральные пептиды (напр., магаинин, меллитин, цекропин);

2. пептиды, богатые определенной аминокислотой, напр., гистидином или пролином;

3. пептиды, имеющие сложную пространственную организацию, содержащие дисульфидные мостики, тиоэфирные циклы и др. К ним относятся дефензины, протегрины и лантибиотики — высокоактивные бактериальные пептиды

Тем не менее, для большинства таких пептидов характерно несколько общих черт: высокий положительный заряд (+2 ÷ +9), пространственное разделение гидрофобных и гидрофильных участков молекулы (амфифильность). Амфифильность является важной особенностью антимикробных пептидов, которая обеспечивает возможность одновременно выгодно взаимодействовать с гидрофобным ядром липидной мембраны и полярным окружением (например, с водой).

Механизмы действия

Выделяют два основных типа воздействия антимикробных пептидов на клетки: ингибирование метаболитических процессов или нарушение целостности клеточной мембраны. Большинство антимикробных пептидов вызывают гибель клетки по второму механизму. Лишь для некоторых пептидов показано действие по первому типу, среди них лантибиотики, которые селективно связываются с предшественником бактериальной стенки. Для того, чтобы достигнуть плазматической бактериальной мембраны, пептиды предварительно должны преодолеть несколько слоев клеточной стенки. В случае грам-отрицательных бактерии она состоит из внешней липополисахаридной мембраны и пептидогликанового слоя. У грам-положительных бактерий внешняя мембрана отсутствует, однако пептидогликановый слой развит гораздо сильнее. Пептиды обычно беспрепятственно достигают плазматической мембраны, и именно ее разрушение приводит гибели клетки.

Перспективы использования антимикробных пептидов в медицине

Несмотря на то, что для антимикробных пептидов характерно довольно высокие действующие концентрации (~10−7÷10−6 моль, 10−9 моль у лантибиотиков) и низкая селективность, они обладают некоторыми преимуществами: способность быстро убивать клетки-мишени, широкий спектр действия, активность в отношении штаммов, резистентных к другим антибиотикам, а также относительная трудность в развитии устойчивости. Поскольку некоторые антимикробные пептиды обладают цитотоксическим эффектом (действуют на эукариотические клетки), наиболее эффективно они могут быть использованы при лечении заболеваний наружных покровов, слизистых — без введения в кровь пациента. На сегодняшний день такие пептиды активно используются для создания новых лекарственных препаратов. Наиболее успешным примером, является циклический пептидный антибиотик рамопланин, который уже находится на стадии клинических испытаний для лечения инфекционных заболеваний дыхательных путей. Также показано, что ингаляции смеси, содержащей антимикробные пептиды, являются эффективными в терапии туберкулеза.

Все это позволяет рассматривать описанные выше молекулы в качестве основы для создания эффективных лекарств, особенно на фоне снижения потенциала обычных антибиотиков.

Лактоферрин (Lf)

Lf представляет собой белок трансферринового семейства железосвязывающих белков с м.м 80 kDа. Впервые Lf был изолирован из грудного молока. Этот белок является важной составляющей иммунной системы. Lf связывает железо и способен влиять на активность ферментов: ДНКазы, РНКазы, АТФазы, фосфатазы, и гидролиз мальто-олигосахаридов. Кроме того, что Lf является естественным антибактериальным, антигрибковым и антивирусным белком, обладает антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами, поддерживает микробаланс в гастро-интестинальной системе. Lf секретируется нейтрофилами в норме и при воспалении. Концентрация Lf в плазме коррелирует с общим количеством нейтрофилов и уровнем оборотаэтих клеток. В связи с этим определение данного белка в жидкостях организма может быть использовано в качестве показателя активации нейтрофилов.

Во время инфекции концентрация Lf в плазме, грудном молоке, моче может увеличиваться в 10-100 раз.

Глутатион

Глутатион представляет собой трипептид, синтезируемый из аминокислот цистеина, глицина и глутамата. Структура восстановленного глутатиона приведена ниже.

В организме глутатион присутствует в виде двух основных форм: восстановленной (GSH) и окисленной (GSSG)

Глутатион является одним из ключевых компонентов системы биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты клетки.

Благодаря наличию нуклеофильной SH-группы (pKa – 9,2) восстановленный глутатион (g-L-глутамил-L-цистеинил-глицин) легко вступает в реакции одно- и двухэлектронного окисления, тиол-дисульфидного обмена, алкилирования и ацилирования, обеспечивая тем самым протекание целого ряда физиологических и биохимических процессов: обезвреживание ксенобиотиков, транспорт аминокислот через клеточные мембраны, синтез простагландинов из полиненасыщенных жирных кислот и циклических эндопероксидов, передачу нервных импульсов, синтез белка и ДНК, регуляцию внутриклеточного тиолдисульфидного равновесия, модулирование конформационного состояния белковых молекул и регуляцию активности многих ферментов. Кроме того, глутатион выступает в качестве резерва цистеина в клетке и участвует в реализации механизмов программируемой клеточной гибели.

Около 10 - 15% общего внутриклеточного глутатиона содержится в митохондриях. Концентрация GSH в матриксе митохондрий печени приблизительно такая же как и в цитоплазме гепатоцитов (около 10 мМ). Внутримитохондриальный пул глутатиона поддерживается исключительно за счет поступления последнего из цитозоля, так как в митохондриях отсутствуют глутатионсинтезирующие ферменты. Одна из основных функций митохондриального глутатиона заключается в антиоксидантной защите данных органелл против активных форм кислорода (АФК), образующихся в процессе окислительного фосфорилирования. Снижение содержания митохондриального GSH неизбежно приводит к повреждению митохондрий. Окисленный глутатион восстанавливается глутатионредуктазой, либо выводится из митохондрий. Полагают, что одна молекула митохондриального окисленного глутатиона обменивается на две молекулы цитоплазматического восстановленного глутатиона.

Завершая краткую характеристику глутатиона, следует отметить, что данный трипептид является своеобразным связующим звеном между различными глутатионзависимыми ферментами.

Дата добавления: 2014-01-04