Иммунокорректоры

Назначение иммунокорректоров. Иммунная система биологи­ческого объекта (человека и животного) защищает организм от патогенов белковой природы (антигены) как бактериального и ви­русного, так и иного происхождения (продукты аутолиза, белки животных и др.), формируя на антигены гуморальные (специфи ческие антитела) и клеточные (сенсибилизированные лимфоци­ты) реакции. В иммунологическом ответе организма природа пре­дусмотрела возможность повторного ускоренного и усиленного реагирования на патоген, вновь внедрившийся в биологический объект, что связано с формированием иммунологической памяти. Именно формирование иммунологической памяти определяет не­восприимчивость организма, особенно к инфекционным болез­ням. На этом основано современное использование иммунокор-ректоров в профилактике болезней инфекционной природы. Од­нако первичный контакт биологического объекта с патогеном мо­жет быть причиной избыточного накопления в организме активных медиаторов (первичных, вторичных, третичных), вы­зывающих повторные и, возможно, непредсказуемые реакции, в том числе чрезмерную, иди аллергическую, связанную с гипер­чувствительностью иммунной системы, или нулевую, связанную с иммунологической арекативностью или толерантностью. Есте­ственная иммунологическая толерантность, например, на соб­ственные эндогенные антигены, у матери — на белки плода, у новорожденного — на белки матери и др., несравнима с толеран­тностью на экзогенные антигены, сопровождающейся снижени­ем сопротивляемости организма на негативные факторы внеш­ней среды.

Сопротивляемость организма во внешней среде определяют достаточная иммунологическая реактивность и естественная рези­стентность, обусловленная неспецифическими факторами защиты (бактерицидная и лизоцимная активность сыворотки крови, за­хватывающая и переваривающая активность нейтрофилов и моно­цитов и многое другое). Ведущую роль в системе защиты организ­ма занимает уровень иммунологической реактивности, связанной со способностью иммунокомпетентных клеток (ИКК — лимфоци­тов и макрофагов) трансформировать антигены в иммунную фор­му, кооперировать Т- и В-лимфоциты, дифференцировать В-лим-фоциты в плазматические клетки, синтезирующие иммуноглобу­лины, а Т-лимфоциты — в Т-хелперы (Тх), усиливающие роль В-клеток в антител огенезе; Т-усилители (амплифайеры, Та), повышающие иммунный ответ клеточного типа; Т-киллеры (Тк), цитотоксически действующие при трансплантационном или про­тивоопухолевом ответе; Т-супрессоры (Тс), ограничивающие силу иммунного ответа.

Кратко иммунный ответ может быть выражен схемой: макро­фаг представляет чужеродный белок (антиген) Т-хелперу, кото­рый активирует В-лимфоцит с образованием из него плазматичес­кой клетки, продуцирующей антитела.

Иммунологическая реактивность организма изменяется при воздействии неблагоприятных факторов внешней среды, патоло­гических процессах, в том числе бактериальной и вирусной при­роды, генетических аномалиях развития животного.

Наиболее распространенная форма изменения иммунологи­ческой реактивности организма — иммунодефицит (первичный и вторичный), на фоне которого у животных развиваются пато­логические процессы неинфекционной или инфекционной при­роды.

Первичный, или врожденный, иммунодефицит имеет на­следственный характер, а вторичный, или приобретенный, раз­вивается после воздействия неблагоприятных факторов внеш­ней среды.

Задача использования иммунокорректора — восстановление активности иммунной системы до физиологических параметров и соответственно ослабление течения или ликвидация патологичес­кого процесса, развившегося при снижении активности иммун­ной системы. В то же время они являются специфическими акти­ваторами антигена и ответственных за формирование иммунитета лимфоцитов и макрофагов. Иммунокорректоры регулируют им­мунные реакции во всех звеньях: размножение и дифференциров-ка предшественников ИКК, представление антигена, пролифера­ция антигенсенсибилизированных лимфоцитов, дифференциров-ка В-лимфоцитов в продуценты иммуноглобулинов, а Т-лимфо-цитов и макрофагов — в цитотоксические клетки. Эту роль выполняют две основные группы иммунокорректоров — эндоген­ной и экзогенной природы, практически охватывая все звенья им­мунитета (рис. 36).

Эндогенные иммунокорректоры преимущественно объединяют все факторы полипептидной природы (за исключением иммуно­глобулинов), синтезирующиеся лимфоидными и нелимфоидны-ми клетками, оказывающие прямое действие на функциональ­ную активность ИКК и включающие интерлейкины 1—15, лим-фокины, монокины, интерфероны, гормоны тимуса, цитотокси­ческие и супрессорные факторы. Экзогенные — повышают гуморальный и клеточный иммунный ответ, стимулируют есте­ственную резистентность к бактериальным и вирусным инфек­циям, увеличивают продукцию интерферонов, инициируют сек­реторную функцию макрофагальной системы, а при применении их совместно с вакцинами, обладающими низкой иммуногенно-стью, повышают их антигенную активность, выполняя при этом роль адъювантов.

Классификация иммунокорректоров. Иммунокорректоры под­разделяют на 3 группы: иммуностимуляторы, иммуномодуляторы и иммунодепрессанты.

Иммуностимуляторы — вещества, корректирующие иммунный ответ организма, повышающие устойчивость к неблагоприятным факторам внешней среды, усиливающие иммунный ответ при вак­цинации, активизирующие защитные силы организма, чем спо­собствуют повышению эффективности лекарственных средств, в том числе антибактериального, вирусного и паразитарного влия ния, лучшему заживлению ран, стимулируя процессы регенера­ции тканей, оказывая адаптогенное и ростостимулирующее дей­ствие.

Иммуномодуляторы — вещества, восстанавливающие актив­ность иммунной системы при нарушении ее равновесия, повышая пониженные и снижая повышенные иммунобиологические пара­метры до нормы.

Иммунодепрессанты — вещества, угнетающие иммунобиологи­ческую реактивность организма, например при аллергиях, ауто­иммунных расстройствах, несовместимостях тканей при пересад­ке органов и др.

Подразделение иммунокорректоров на группы весьма условно. В клинической ветеринарной медицине большее использование нашли иммуномодуляторы, особенно при выращивании молодня­ка животных, в том числе птицы. Известно более 1500 препаратов, влияющих на активность иммунной системы.

1. Иммуностимуляторы:

производные пиримидинов (метилурацил, пентоксил); производные имидазолина (левамизол, дибазол); липополисахариды бактерий (продигиозан, пирогенал); полипептиды (тималин, тимоген); препараты нуклеиновых кислот (натрия нуклеинат); зубиотики (бифидум бактерии, лактобакгерин, бификол).

2. Иммуномодуляторы (Г. А. Ноздрин, 1996): синтетические (левамизол, стимаден, этимизол, изамбен, метил­урацил, димефосфон, тимоген, пентоксил);

микробного происхождения (продигиозан, пирогенал, вакцина БЦЖ, рибомунил, паспат);

животного происхождения (препараты тимуса, интерфероны, Т- и В-акгивины, вилозен, диацетилспленопектина гидрохлорид, или берлопектин, тканевые препараты, КАФИ, цитоден);

растительного происхождения (женьшень, элеутерококк, ли­монник, эхиноцея, эраконд и др.);

полирибонуклеотиды (натрия нуклеинат, полирибонат);

средства комбинированного действия (диацетин, ветом 1.1, эк-териб, элеутерицид);

средства разных групп (витамины, зоотоксины — яды пчел, змей и др.).

3. Средства заместительной иммунотерапии, возмещающие не­достаток факторов иммунитета, — иммуноглобулин (сандоглобулин).

4. Иммуносупрессоры (Р. В. Петров, 1971):стероиды (кортизон, кортикостерон и др.);антиметаболиты (пуринового, пиримидинового и белкового

синтеза — азатиоприн, метотрексат, имуран и др.);

алкилирующие агенты (производные иприта — циклофасфа-мид, хлорбутин, милеран, мелфалан);

антилимфоцитарные сыворотки (АЛС).

5. Противоаллергические средства:

гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ): а) средства, задерживающие освобождение медиаторов анафилактической ре­акции (Р₂-адреномиметики, ксантины, кромолин-натрий, кетоти-фен, глюкокортикостероиды); б) средства, подавляющие реакцию на медиаторы анафилактической реакции (гистаминолитики, ан­тагонисты факторов, активирующих тромбоциты — ФАТ и лей-котриены — димедрол, дипразин, диазолин, супрастин, тавегил, фенкарол, циметидин, ранитидин, пентоксифиллин, трасисол, контрикал, гордокс, пантрипин);

гиперчувствительность замедленного типа — ГЗТ (пеницилла-мин, цитостатики — циклофосфан, хлорбутин, азатиоприн, цик­лоспорин А).

Фармакодинамика и механизм действия. Экзогенные иммуно-корректоры являются не только факторами, регулирующими ак­тивность ИКК, но и факторами, повышающими роль эндогенных иммуномодуляторов в медиаторных взаимоотношениях между различными клетками. Установлена высокая медиаторная роль интерлейкина-1 (ИЛ-1), идентифицированного как ИЛ-1а и ИЛ-ip. Этот фактор продуцируют моноциты, макрофаги, купфе-ровы клетки в печени, клетки Лангерганса в эпидермисе, клетки микроглии, фибробласты, Т- и В-лимфоциты, естественные кил­леры (НК-кл), кератиноциты, клетки эндотелия, нейтрофильные лейкоциты. Основное назначение ИЛ-1 — усиление функции Т- и В-лимфоцитов, НК-кл, макрофагов и нейтрофильных лейкоци­тов. Дополнительно к иммуностимулирующему влиянию ИЛ-1 вызывает подъем температуры тела, изменяет продукцию белков острой фазы воспаления и содержания ионов металлов в плазме крови, воздействует на функции фибробластов и эндотелиальных клеток, влияет непосредственно на функциональные процессы в мозге. ИЛ-1 как медиатор обеспечивает взаимодействие различ­ных защитных противоинфекционных механизмов на уровне це­лостного организма. Он продуцируется в очаге воспаления и вы­зывает целый комплекс изменений, действуя на различные типы клеток как местно (активация Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, НК-кл, лейкоцитов, стимуляция функции соединительной ткани и эндотелия), так и системно (с подъемом температуры тела акти­вируются ИКК и задерживается размножение бактерий)* ИЛ-1 стимулирует лейкоцитоз и функцию костного мозга.

Однако роль ИЛ-1 в активации защитных механизмов в остро­фазовый ответ организма на воспаление существенно дополняется влиянием многих других факторов. Из них ИЛ-2 (Т-клеточный ростовой фактор — ТкРФ), ответственный за пролиферацию Т-лимфоцитов, считают ключевым фактором развития иммунного ответа; ИЛ-3 регулирует гемопоэз; ИЛ-4 стимулирует пролифера­цию В-лимфоцитов и сам выделен из Т-лимфоцитов; ИЛ-5 является фактором роста, дифференцировки В-лимфоцитов и регуля-\ тором иммунного ответа; ИЛ-6 как цитокин стимулирует проли­ферацию, продукцию ИЛ-2, индуцирует цитотоксические Т-лим-фоциты, дифференцирует В-клетки в антителопродуценты, т.е. стимулирует иммунный ответ и развитие воспалительной реак­ции; ИЛ-7 регулирует продукцию клетками стромы костного моз­га и, возможно, тимуса и является ростовым фактором для пре-Т-и пре-В-лимфоцитов; ИЛ-8 как активный индикатор острой вос­палительной реакции вызывает миграцию нейтрофилов в очаг про­никновения патогена: ИЛ-9 как один из факторов роста Т-лимфо-цитов и тучных клеток участвует наряду с другими факторами в нормальном Т-клеточном ответе на антигеную стимуляцию; ИЛ-10, -11, -12 как низкомолекулярные пептиды, содержащие 140—160 аминокислотных остатков, оказывают позитивную и не­гативную регуляцию иммунного ответа.

Роль эндогенных факторов (ИЛ, лимфокинов, монокинов и др.) не ограничивается регуляцией функции иммунной системы. Их влияние распространяется на кроветворную, сосудистую, нерв­ную, эндокринную и другие системы организма. Регулирующая роль их наиболее выражена в местах как проникновения, так и концентрации патогенов, что выражается в вовлечении клеток близлежащих тканей и крови в процесс элиминации патогена и обеспечении иммунных воспалительной реакций. Под влиянием внешних иммунных корректоров в критических ситуациях, когда местная реакция тканей оказалась несостоятельной, в процесс вовлекаются эндогенные регуляторы, активируя начало острофа­зового ответа организма, характеризующегося нарастающей лихо­радочной реакцией, снижением аппетита, лейкоцитозом, актива­цией гипофизарно-адреналовой системы (stress-реакция), боле­вым синдромом и т. д.

Преимущественно легко резорбируясь при различных путях введения в организм, иммунокорректоры связываются с аффин­ными рецепторами в большинстве различных типов клеток, что приводит к экспрессии генов и последующему синтезу молекул, соответствующих структуре данного типа клеток. При этом конт­ролируется фаза развития патологического процесса и оказывает­ся терапевтическое влияние.

В ветеринарной медицине иммунокорректоры нашли широкое применение при иммунодефицитах, особенно новорожденных животных. Преимущественно вторичные иммунодефицита с Уровнем иммунных белков в сыворотке крови в пределах 15—25 % нормы сопровождаются многочисленными патологическими про­цессами неинфекционной и инфекционной природы. Иммуниза­ция таких животных сопровождается низкой приживляемостью культур вакцинных штаммов, более кратковременным иммуните­том и прорывом иммунитета при остром течении инфекционного процесса. Из иммунокорректоров более показано использование иммуномодуляторов, восстанавливающих до нормы нарушенные иммунные процессы. При этом особенно у молодых животных стабильность функционирования восстановленных до нормы им­мунных процессов сохраняется относительно продолжительное время (в наших опытах до 12 мес).

Иммуномодуляторы используются как средства неспецифи­ческой активной или адаптивной стимулирующей иммунотера­пии. Средства активной стимулирующей иммунотерапии при­меняют или самостоятельно, модулируя при этом иммунные процессы, или вместе с вакцинами (адъювантно) для усиления их потенцирующего действия на иммунную систему. Адъювант-ное использование иммуномодуляторов пептидной природы обусловлено их антигенной ролью и связано с индукцией им­мунного ответа. При этом макрофаг подает чужеродный белок-антиген Т-хелперу, который активирует В-лимфоцит с преобра­зованием его в плазматическую клетку и собственно антитело. Процесс регулируется Т-супрессором. Т-киллеры, непосред­ственно связываясь с рецепторами антигенов, нейтрализуют их роль, а активируя неспецифические звенья защиты и обмен ве­ществ, повышают сопротивляемость организма в условиях вли­яния патогена.

Неантигенной природы иммуномодуляторы (натрия нуклеи-нат, пентоксил, метилурацил и др.) преимущественно стимулиру­ют обменные процессы в организме, усиливая образование нукле­иновых кислот, роль аминокислот в антителообразовании, что по­вышает в целом защитные функции системы иммунитета. Липо-полисахариды и аутолизаты бактерий (продигиозан, пирогенал) вызывают гиперергические реакции организма, стимулируя имму­ногенез путем активации макрофагов и усиления образования ин-терферонов.

Лекарственные средства адаптивной стимулирующей неспеци­фической иммунотерапии улучшают восприятие ИКК неспеци­фических стимулирующих сигналов от гормонов и других пептид­ных факторов системы иммунитета, введенных извне (препараты тимуса, костного мозга, селезенки). Они регулируют количество, пролиферацию, миграцию и кооперацию Т- и В-лимфоцитов, роль других факторов клеточного и гуморального иммунитета, увеличивают продукцию лимфокинов, в том числе интерферона, усиливают фагоцитоз и в целом неспецифическую защиту орга­низма.

Несомненно, перспективным в ветеринарной медицине явля­ется адъювантное использование иммуномодуляторов в профи­лактике инфекционных, особенно хронических, болезней (бру­целлез, туберкулез). Использование их вместе со слабоагглютино-генными вакцинами из штаммов 82 и БЦЖ повышает плазмен­ный уровень Т- и В-лимфоцитов, предотвращает снижение уровня Т-лимфоцитов в ответной реакции на бруцеллезный антиген, нормализует клеточный и гуморальный иммунитет, повыша­ет активность естественных киллеров, фагоцитарную активность моноцитов и нейтрофилов. Влияние на неспецифические факто­ры защиты связано с повышением медиаторной роли цГМФ и цАМФ в дифференцировке и увеличении количества лимфоид-ных клеток, в том числе Т-лимфоцитов, фагоцитарной активнос­ти моноцитов и нейтрофилов, активности щелочной фосфатазы, Na⁺, К⁺-АТФ-азы, синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), лизосомальных ферментов, ослаблением влияния иммунодеп-рессантов, переключением синтеза IgG в IgM и др. Повышение иммуногенных свойств вакцин сопровождается пролонгацией иммунитета к инфекции, снижением количества заразившихся животных. Установлено, что применение иммуномодуляторов животным раннего неонатального периода снижает на 25—30 % заболеваемость телят и поросят болезнями бактериальной и ви­русной природы, увеличивает на 6—24 % прирост живой массы и повышает на 8—10 % сохранность молодняка. Этот эффект воз­растает при комбинированном их использовании с антимикроб­ными препаратами.

Вместе с тем в ветеринарной медицине иммунокорректоры не­обходимы для ослабления чрезмерных реакций на антигены. Этой задаче отвечают иммуносупрессоры, используемые как противо­аллергические средства. К ним относятся средства, подавляющие гиперчувствительность немедленного (ГНТ) и замедленного типа (ГЗТ).

ГНТ развивается как в раннем (немедленно после взаимодей­ствия антигена с рецепторами «клеток воспаления» — тромбоци­тов, нейтрофилов, макрофагов, эозинофилов — и завершается че­рез 2 ч), так и в позднем варианте (начинается через 2 ч и заверша­ется через 24 ч) анафилактической реакции. При болезнях, сопро­вождающихся ГНТ, используемые лекарственные средства подразделяются на две группы:

препятствующие освобождению медиаторов анафилактической реакции (гистамин, брадикинин, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов и др.);

подавляющие реакцию эффекторных органов на медиаторы анафилактической реакции (димедрол, дипразин, диазолин, суп-растин, тавегил, фенкарол).

Средства, блокирующие освобождение медиаторов анафилак­тической реакции (Р-адреномиметики — салбутамол, фенотерол; ксантины — теофиллин, эуфиллин; кромолин-натрий; глюкокор-тикостероиды — кортизон, гидрокортизон, преднизолон, дексаме-тазон), препятствуют раскрытию кальциевых каналов и освобож­дению Са из внутриклеточных депо; являются антагонистами аде-нозина — медиатора пуринергических систем (ксантина); препят­ствуют попаданию Са в тучную клетку, блокируя кальциевые каналы (кромолин-натрий), и взаимодействию иммуноглобулинов с рецепторами на поверхности тучных клеток и базофилов (глюкокортикостероиды). При этом подавляется ГНТ.

При снижении ответа исполнительных органов на медиаторы анафилактической реакции блокируются рецепторы эффекторных органов, снижая чувствительность их на эндогенные медиаторы (антигистаминные препараты).

В ГЗТ участвуют цитотоксические Т-лимфоциты, являющиеся антагонистами антигеннесущих клеток, сенсибилизированные Т-лимфоциты, фагоцитирующие поврежденные клетки и патогены. Терапевтическая роль средств этой группы связана противоревма­тическим медленным действием (пеницилламин, глюкокортикос­тероиды, цитостатики — азатиоприн, циклоспорин и др.).

Кроме аутоиммунных расстройств в ветеринарной медицине иммуносупрессоры в перспективе необходимо рассматривать как средства, подавляющие иммунный ответ при пересадке органов. Эта проблема пока наиболее актуальна для клинической медици­ны, широко практикующей пересадку сердца, почек, костного мозга и т. д. В ветеринарной медицине практикуются опотерапия с введением животным различных вытяжек из эндокринного сы­рья, имплантация под кожу и в кожные «карманы» тканевых пре­паратов, лизатов и других аллергенов. Гистосовместимость при этих введениях аллергенов не всегда достигается, поэтому реакция отторжения белковой природы аллергенов требует иммуносупрес-сивной терапии.

Дата добавления: 2014-01-04