Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений

1. Генетические факторы и внутривидовые различия (возможны генетические де

фекты ферментов, их изучением занимается фармакогенетика).

2. Физиологические:

а) возраст и развитие ферментных систем;

б) половые различия;

в) гормональный фон;

г) беременность;

д) питание;

е) патологические состояния, заболевания;

ж) длительное применение лекарств.

3. Факторы окружающей среды:

а) стресс;

б) ионизирующая радиация;

в) стимулирование метаболизма чужеродными соединениями,

г) ингибирование метаболизма чужеродными соединениями.

Выделение чужеродных соединений

Чужеродные соединения и их метаболиты выделяются, главным образом, с мочой и желчью. Однако они могут выводиться и с выдыхаемым воздухом, слюной, слезами, молоком, потом, секрецией в желудок и другие разделы желудочно-кишечного тракта.

Выделение почками состоит из трёх различных процессов, а именно: клубочковой фильтрации, активного и пассивного канальцевого транспорта.

1. Фильтрация через клубочковую мембрану нефрона. В результате образуется ультрафильтрат плазмы крови, который содержит чужеродные вещества и их метаболиты приблизительно в той же концентрации, как в крови. Белок плазмы и комплексы «белок –соединение» в этом случае не фильтруются и остаются в крови. Таким образом, соединения, прочно связанные с белками, практически не выделяются с мочой.

2. Активное выделение ионизированных молекул клетками проксимальных канальцев. Соединения, выделяемые путём активного транспорта, высокоионизированы и могут выводится в канальцевую мочу против высоких концентрационных градиентов (органические кислоты и основания). При выведении лекарственного вещества преимущественно канальцевой секрецией величина его связывания с белками не играет существенной роли, т.к. канальцы секретируют не только свободные, но и связанные с белками соединения.

Выделяемые по механизму активного транспорта вещества конкурируют друг с другом, и скорость выделения одного изменяется при появлении другого. Этот феномен используется в фармакологической практике для замедления выделения лекарств и поддержания их концентрации в крови на терапевтическом уровне.

3.Пассивный канальцевый транспорт. Подобно другим биологическим мембранам канальцевый эпителий, в частности, в дистальных канальцах, ведёт себя как липопротеиновый барьер, пропуская липидорастворимые, неионизированные молекулы. Поэтому липидорастворимые соединения подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) в кровь посредством простой диффузии в дистальных канальцах нефрона. Соединения, плохо растворимые в жирах, реабсорбируются лишь частично (например, веронал). Более того, соединения, которые в моче ионизированы в большей степени, чем в плазме крови, имеют тенденцию к диффундированию через канальцевый эпителий из крови в клубочковый фильтрат. Величина рН мочи колеблется в норме между 4,8 и 7,5 (в среднем значение рН 5,8).

Когда канальцевая моча более щелочная, чем плазма, в мочу легко проникают слабые кислоты с рКа = 3-7,5 (барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды) и, наоборот, если канальцевая моча более кислая, в неё переходят слабые основания с рКа = 7-11. При рН мочи равной рН плазмы (7,4) экскреция не будет зависеть от величины рКа.

Выделение с выдыхаемым воздухом. Многие летучие соединения, индекс липорастворимости которых мал, выделяются неизменёнными с выдыхаемым воздухом путём процесса, аналогичного перегонке с водяным паром. Бензол, фторбензол, хлорбензол выделяются по этому пути интенсивно, а бромбензол, нитробензол, анилин – менее интенсивно.

Как правило, с воздухом выделяется нативное вещество и его ближайшие метаболиты (например, этанол и ацетальдегид). Очень редки случаи, когда в процессе метаболизма из нелетучих соединений образуются летучие. Тогда выделение также идёт через лёгкие.

Выделение через желудочно-кишечный тракт играет значительно меньшую роль. Практическое значение этот путь имеет только для солей тяжёлых металлов и некоторых лекарственных и наркотических веществ (каннабиноиды на 65% выделяются с желчью, производное фенотиазина – тиоридазин – на 9%).

Выделение чужеродных соединений в незначительной степени происходит также путём пассивного транспорта неионизированных молекул в секреты различных желёз.

Нередко чужеродные вещества и их метаболиты выделяются сразу несколькими путями, например, этиловый спирт на 90% метаболизирует, и лишь 10% его выделяется в неизмененном виде, причём с выдыхаемым воздухом – 7%, 3% выделяется с мочой и в небольших количествах со слюной, потом и др.

Дата добавления: 2014-01-04