Анаболизм и Катаболизм пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов

ЛЕКЦИЯ

Домашнее задание

Приведенные ниже вопросы покажут вам, есть ли у вас завидная способность вызывать у людей любовь и расположение к себе, а также усвоили ли вы правила общения.

Отвечая на вопросы теста, разработанного американским психологом М.Снайдером, оцените уровень собственного самоконтроля в общении.

Практические занятия

1. Известный лингвист М.В.Панов для раскрытия понятий «язык» и «речь» придумал любопытную аналогию: «Представим себе конвейер. С конвейера все время сходят новые часы, только что собранные. Для этого нужны, во-первых, какие-то части, заранее заготовленные (они делаются не на этом конвейере), и, во-вторых, умелая сборка готовых частей по известным правилам. Правила могут быть где-то записаны, но важнее, что они есть в головах сборщиков». Что в этой аналогии символизирует язык, а что речь?

2. Известно, что язык – это система средств, обеспечивающих общение людей, в речь – процесс функционирования этой системы, т.е. ее использования людьми для выражения и восприятия мыслей. Опираясь на это толкование понятий, объясните, что значит (в узком смысле) учить языку и развивать речь детей.

3. Прокомментируйте тезис Л.С.Выготского: «Развитие родного языка начинается со свободного спонтанного пользования речью и завершается осознанием форм и овладением ими».

Читая вопросы, оцените каждый из них как верный или неверный. Если предложение вам кажется верным, поставьте рядом с порядковым номером букву «В», если неверным – букву «Н».

1. Мне кажется трудным искусство подражать повадкам других людей.

2. Я бы, пожалуй, мог свалять дурака, чтобы привлечь внимание или позабавтьб окружающих.

3. Из меня мог бы выйти неплохой актер.

4. Другим людям иногда кажется, что я переживаю что-то более глубоко, чем это есть на самом деле.

5. В компании я редко оказываюсь в центре внимания.

6. В разных ситуациях в общении с разными людьми я часто веду себя совершенно по-разному.

7. Я могу отстаивать только то, в чем я искренне убежден.

8. Чтобы преуспеть в делах и в отношениях с людьми, я стараюсь быть таким, какими меня ожидают видеть.

9. Я могу быть дружелюбным с людьми, которых я не выношу.

10. Я не всегда такой, каким кажусь.

Результаты: по 1 баллу начисляется за ответ «Н» на вопросы №№1, 5, 7 и за ответ «В» на все остальные. Подсчитайте сумму балов. Если вы искренне отвечали на вопросы, то о вас, по-видимому, можно сказать следующее:

0 – 3 балла – у вас низкий коммуникативный контроль. Ваше поведение устойчиво и вы не считаете нужным изменяться в зависимости от ситуаций. Вы способны к искреннему самораскрытию в общении. Некоторые считают вас «неудобным» в общении по причине вашей прямолинейности.

4 – 6 баллов – у вас средний коммуникативный контроль, вы искренни, но не сдержанны в своих эмоциональных проявлениях, считаетесь в своем поведении с окружающими людьми.

7 –10 баллов – у вас высокий коммуникативный контроль. Вы легко входите в любую роль, гибко реагируете на изменение ситуации, хорошо чувствуете и даже в состоянии предвидеть впечатление, которое вы производите на окружающих.

Люди с высоким коммуникативным контролем постоянно следят за собой, хорошо знают, где и как себя вести, управляют выражением своих эмоций. Вместе с тем у них затруднена спонтанность самовыражения, они не любят непрогнозируемых ситуаций. Их позиция: «Я такой, какой я есть в данный момент». Люди с низким коммуникативным контролем более непосредственны и открыты, у них более устойчивое «Я», мало подверженное изменениям в различных ситуациях.

5. Ознакомьтесь с правилами общения, предложенные американским специалистом в области общения Дейлом Карнеги, соблюдение которых позволяет нравиться людям:

· искренне интересуйтесь другими людьми;

· улыбайтесь;

· помните, что имя человека – это самый сладостный и самый важный для него звук на любом языке;

· будьте хорошим слушателем. Поощряйте других говорить о себе;

· говорите о том, что интересует вашего собеседника;

· внушайте своему собеседнику сознание его значительности и делайте это искренне.

Подчеркните «да», если вы согласны с утверждением, или «Нет», если не согласны.

1. Вы должны помнить, что почти ежеминутно в течение дня вас пристально оценивают те, с кем вам приходится общаться	да	нет
2. У человека должно быть развито чувство независимости, чтобы обсуждать с друзьями свое хобби, независимо от того, разделяют или нет его увлечение	да	нет
3. Само мудрое – это сохранять достоинство даже тогда, когда вы очень хотите поступить иначе	да	нет
4. Если человек замечает ошибки в речи других, ему следует их исправлять	да	нет
5. Когда вы встречаетесь с незнакомыми людьми, вы должны быть остроумны, общительны и привлекательны, чтобы произвести на них впечатление	да	нет
6. Когда вас представляют другому человеку и вы не расслышали его имени, вы должны попросить его повторить	да	нет
7. Вы уверены, что вас уважают за то, что вы никогда не позволяете другим подшучивать над собой	да	нет
8. Вы должны быть всегда настороже, иначе окружающие начнут подшучивать над вами и выставлять в смешном виде	Да	нет
9. Если вы общаетесь с блестящим и остроумным человеком, то лучше не соревноваться с ним, а отдать ему должное и выйти из разговора	Да	нет
10. Человек всегда должен стараться, чтобы его поведение соответствовало настроению компании, в которой он находится	Да	нет
11. Вы должны всегда помогать своим друзьям, потому что может прийти время, когда вам очень понадобится их помощь	Да	нет
12.Не стоит оказывать слишком много услуг другим, потому что в конце концов очень немногие оценивают эти услуги по достоинству	да	нет
13. Лучше, если другие зависят от вас, чем если вы зависите от других	да	нет
14. Настоящий друг старается помогать своим друзьям	да	Нет
15. Человек должен демонстрировать свои лучшие качества, чтобы его оценили по достоинству и одобрили	да	нет
16. Если в компании рассказывают анекдот, который вы уже слышали, нужно остановить рассказчика	да	нет
17. Если в компании рассказывают анекдот, который вы уже слышали, вы должны быть достаточно вежливы, чтобы от всего сердца посмеяться над анекдотом	да	нет
18. Если вас пригласили к другу, а вы предпочитаете пойти в кино, вы должны сказать, что у вас болит голова или придумать какое-то другое объяснение, но не обижать друга, сообщив ему действительную причину	да	нет
19. Настоящий друг требует, чтобы его близкие всегда поступали наилучшим для него образом, даже когда они не хотят этого	да	нет
20. Люди не должны упрямо и настойчиво защищать свои убеждения каждый раз, когда кто-нибудь выразит противоположное мнение	да	нет

Оценка результатов: з а каждый ответ, который совпадает с правильным, поставьте себе 5 баллов.

Правильные ответы: «Да» – 6, 13, 14, 20. «Нет» – все остальные. Сложите сумму баллов.

Результаты: 85 – 100 баллов – отлично, 75 – 80 баллов – хорошо, 65 – 70 баллов – удовлетворительно, 0 – 60 баллов – плохо. Чем выше сумма баллов, тем больше у вас оснований считать, что окружающие вас любят и вы умеете общаться.

1. Подобрать примеры стилей педагогического общения (пользуясь собственным опытом, произведениями литературы, кинопроизведениями и т.д.).

Переваривание нуклеиновых кислот начинается в желудке, где под действием желудочного сока происходит отщепление белковых компонентов от нуклеопротеинов (рис.1.).

ДНК-азы и РНК-азы панкриотического сока, являясь эндонуклеазами, гидролизуют макромолекулы до олигонуклеотидов. Последние, под действием фосфоэстераз, расщепляются до смеси 3’- и 5’-мононуклеотидов. Нуклеотидазы и неспецифические фосфатазы гидролитически отщепляют фосфатные остатки нуклеотидов, превращая их в нуклеозиды. Нуклеозиды либо всасываются клетками тонкого кишечника, либо расщепляются нуклеозидфосфорилазами кишечника с образованием рибозо- или дезоксирибозо-1-фосфатов, пуриновых и пиримидиновых оснований.

Как правило, образовавшиеся пурины и пиримидины очень мало используются для синтеза нуклеиновых кислот и в энтероцитах под действием активной ксантиноксидазы превращяют пуриновые основания в мочевую кислоту, которая в дальнейшем выводятся из организма с мочой. Пиримидины под действием микрофлоры кишечника расщепляются до NН₃, СО₂, β-аланина и β-аминоизобутирата.

Различные клетки организма синтезируют до 90% пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов de novo.

^ Синтез пуриновых нуклеотидов de novo

Было установлено, что в формировании пуринового кольца принимают участие аминокислоты: аспарагиновая, глутаминовая и глицин, СО₂ и два одноуглеродных производных тетрагидрофолата (N₁-аспартат, С₂–N₁₀-формил-Н₄-фолат, N₃ и N₉-амидный азот глутамина, N₇, С₄ и С₅–глицин, С6-СО₂, С₈-N₅,N₁₀-метенил-Н₄-фолат).

Рис. 1. Переваривание нуклеиновых кислот в пище.

Рис.2. Синтез пуриновых нуклеотидов de novo.

Общим предшественником синтеза всех пуриновых нуклеотидов является инозин-5-монофосфат (ИМФ), содержащий в качестве азотистого основания гипоксантин.

Первая реакция синтеза ИМФ требует наличия ФРПФ-фосфорибозилтрифосфата, который занимает центральное место не только в анаболизме пуринов, но необходим при синтезе пиримидинов (рис.2.).

Он образуется за счет переноса β,γ-пирофосфатного остатка АТФ на рибозил-5-фосфат, в реакции катализируемой ФРПФ-синтетазой.

Источником рибозил-5-фосфата может быть пентозофосфатный путь превращения глюкозы или катаболизма нуклеотидов, в ходе которого под действием нуклеозидфосфорилазы первоначально образуется рибозо-1-фосфат, а затем под действием соответствующей мутазы фосфорный остаток переносит в 5-положение.

Анаболический путь синтеза ИМФ заканчивается образованием гипоксантина. Этот путь значительно более сложный, чем путь синтеза пиримидиновых оснований.

Рис.3.Синтез АМФ и ГМФ из ИМФ. 1- аденилосукцинатсинтетаза; 2- аденилосукциназа; 3- ИМФ-дегидрогеназа, 4 –ГМФ-синтетаза.

Синтез пуриновых оснований через образование ИМФ требует затраты значительного количества энергии в форме АТФ. Так, на синтез циклической структуры пуринов затрачивается 5 молекул АТФ на каждую молекулу АМФ или ГМФ. ИМФ в основном используется для синтеза АМФ или ГМФ. Небольшое количество этого продукта обнаруживается также в т-РНК в качестве одного из минорных оснований (рис.3.).

Известен другой путь образования пула пуриновых оснований – путь реутилизации пуриновых оснований, образовавшихся в процессе распада эндогенных или экзогенных нуклеотидов. Очевидно, эти реакции можно рассматривать как «сберегающие», использующие пуриновые кольца до их превращения в ксантин и затем в мочевую кислоту перед экскрецией.

Регуляция синтеза пуриновых оснований связана с концентрацией ФРПФ, которая, в свою очередь, зависит от скорости его синтеза, утилизации и разрушения (рис.4.).

Количество ФРПФ определяется наличием рибозо-5-фосфата и активностью ФРПФ-синтетазы - фермента чувствительного к концентрации фосфатов и пуриновых нуклеотидов.

Внутриклеточная концентрация ФРПФ строго регулируется и обычно мала. ФРПФ-синтетаза является аллостерическим ферментом и активируется неорганическим фосфором и ингибируется пуриновыми нуклеозид-моно-, ди- и трифосфатами, при этом эффективность ингибирования распределяется в следующем порядке: НМФ>НДФ>НТФ.

ФРПФ служит не только субстратом, но и аллостерическим активатором второй реакции синтеза пуринонуклеотидов de novo, которую катализирует амидофосфорибозилтрансфераза.

Пуриновые нуклеотиды, особенно АМФ и ГМФ, по механизму отрицательной обратной связи ингибируют амидофосфорибозилтрансферазу, которая катализирует первую специфическую реакцию синтеза пуриновых оснований de novo.

Метаболическая цепь образования АМФ и ГМФ de novo регулируется в месте её разветвления: АМФ ингибирует аденилосукцинатсинтетазу, а ГМФ-

реакцию образования ксантиловой кислоты, которую катализирует ИМФ дегидрогеназа.

Перекрёстная регуляция путей использования ИМФ служит для того,чтобы снизить синтез одного пуринового нуклеотида при дефиците другого.

Помимо ферментов основного пути синтеза пуриновых нуклеотидов de novo, регулируется также активность ферментов «запасных» путей: аденинфосфорибозилтрансфераза ингибируется АМФ, а гипоксантин-гуанинрибозилтрансфераза – ИМФ и ГМФ.

Рис.4. Регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов. 1- ФРПВ-синтетаза; 2 – амидофосфорибозилтрансфераза; 3 – ИМФ-дегидрогеназа; 4- аденилосукцинатсинтетаза.

^ Катаболизм пуриновых нуклеотидов

У человека основным продуктом катаболизма пуриновых нуклеотидов является мочевая кислота (рис.5.). Её образование идет путем гидролитического отщепления фосфатного остатка от нуклеотидов с помощью нуклеотидаз или фосфатаз, фосфоролиза N-гликозидной связи нуклеотидов пуриннуклеозидфосфорилазой, последующего дезаминирования азотисных оснований.

От АМФ и аденозина аминогруппа удаляется гидролитически аденозиндезаминазой с образованием ИМФ или инозина. ИМФ и ГМФ превращяются в соответствующие нуклеозиды: инозин и гуанозин под действием 5’-нуклеотидазы. Пуриннуклеозидфосфорилаза катализирует расщепление N-гликозидной связи в инозине и гуанозине с образованием рибозо-1-фосфата и азотистых оснований: гуанина и гипоксантина. Гуанин дезаминируется и превращяется в ксантин, а гипоксантин окисляется в ксантин с помощью ксантиноксидазы, которая катализирует и дальнейшее окисление ксантина в мочевую кислоту.

Ксантиноксидаза – аэробная оксидоредуктаза, простетическая группа которой включает ион молибдена, железа (Fе³⁺) и ФАД⁺. Подобно другим оксидазам, она окисляет пурины молекулярным кислородом с образованием пероксида водорода. В значительных количествах фермент обраруживается только в печени и кишечнике.

Рис. 5. Катаболизм пуриновых нуклеотидов до мочевой кислоты.

Мочевая кислота удаляется из организма с мочой и немного через кишечник. У всех млекопитающие кроме приматов и человека имеется фермент уриказа, расщепляющая мочевую кислоту с образованием аллантоина, хорошо растворимого в воде.

Амфибии, птицы и рептилии, подобно человеку лишены уриказы и экскретируют мочевую кислоту и гуанин в качестве конечных продуктов обмена.

В сыворотке крови у человека в норме содержание мочевой кислоты составляет 0,15 – 0,47 ммоль/л или 3-7 мг/дл. Ежесуточно из организма выводится от 0,4 до 0,6 г мочевой кислоты и уратов.

^ Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов

Фонд пиримидиновых нуклеотидов в основном синтезируется de novo из простых предшественников и только 10-20% от общего количества образуется по «запасным» путям из азотистых оснований или нуклеотидов.

Пиримидиновое кольцо синтезируется de novo из простых предшественников: глутамина, СО₂ и аспарагиновой кислоты и затем связывается с рибозо-5-фосфатом, полученным от ФРПФ.

Процесс протекает в цитозоле клетки. Синтез ключевого пиримидинового нуклеотида – УМФ идет с участием 3 ферментов, два из которых полифункциональны.

У млекопитающих ключевой, регуляторной реакцией в синтезе пиримидиновых нуклеотидов является синтез карбамоилфосфата из глутамина, СО₂ и АТФ, в реакции катализируемой карбамоилфосфатсинтетазой II (КФС II), которая протекает в цитозоле клетки. В реакции NН₂-группа карбамоилфосфата образуется за счет амидной группы глутамина, что отличает эту реакцию от реакции синтеза карбамоилфосфата в митохондриях в процессе синтеза мочевины из СО₂, NH₃ и АТФ с участием КФС I.

Рис.6. Синтез карбамоилфосфата.

Карбамоилфосфат, использующийся на образование пиримидиновых нуклеотидов, является продуктом полифункционального фермента, который наряду с активностью КФС II содержит каталитические центры аспартаттранскарбамоилазы и дигидрооротазы. Этот фермент назвали «КАД-фермент» - по начальным буквам ферментативных активностей, которыми обладают отдельные каталитические домены этого белка

Объединение первых трех ферментов метаболического пути в единый полифункциональный комплекс позволяет использовать почти весь синтезированный в первой реакции карбамоилфосфат на взаимодействием с аспартатом и образованием карбамоиласпартата, от которого отщепляется вода и образуется циклический продукт – дигидрооратат.Отщепляясь от КАД-фермента, дигидрооратат подвергается дегидрированию NAD-зависимой дигидроорататдегидрогеназой и превращяется в свободное пиримидиновое основание – оротовую кислоту или оратат.

Дата добавления: 2013-12-13