Биосинтез УДФ, УТФ и цитидиловых нуклеотидов

Образование УМФ

В цитозоле, оротат становится субстратом бифункционального фермента – УМФ-синтетазы, которая обнаруживает оротатфосфорибозилтрансферазную и ОМФ-декарбоксилазную активности.

Первоначально фосфорибозильный остаток от ФРПФ переносится на оротат и образуется нуклеотид – оротидин-5-монофосфат (ОМФ), декарбоксилирование которого даёт уридин-5-монофосфат (УМФ)Таким образом, шесть последовательных реакций синтеза пиримидиновых нуклеотидов осуществляются тремя ферментами,которые кодируются в геноме человека тремя различными структурными генами.

УМФ под действием специфических нуклеозидмонофосфатов (НМФ) и нуклеизиддифосфатов (НДФ) киназ превращяется в УДФ и УТФ в результате переноса γ-фосфатного остатка АТФ на соответствующий субстрат.

НМФ-киназа катализирует соответствующую реакцию:

УМФ + АТФ → УДФ + АДФ,

а НДФ-киназа УДФ + АТФ → УТФ + АДФ.

Рис.7. Биосинтез УМФ de novo.

ЦТФ-синтетаза катализирует амидирование УДФ, осуществляя АТФ-зависимое замещение кетогруппы урацила на амидную группу глутамина с образованием цитидин-5^/-трифосфата (ЦТФ).

«Запасные» пути синтеза пиримидиновых нуклеотидов

Использование примидиновых оснований и нуклеозидов в реакциях реутилизации препятствует катаболизму этих соединений до конечных продуктов с расщеплением пиримидинового кольца.

В ресинтезе пиримидинов участвуют некоторые ферменты катаболизма нуклеотидов.Так, уридинфосфорилаза в обратимой реакции может рибозилировать урацил с образованием уридина. Превращение нуклеозидов в нуклеотиды катализирует уридин-цитидинкиназа.

Часть ЦМФ может превращятся в УМФ под действием цитидиндезаминазы и пополнять запасы уридиловых нуклеотидов.

Рис.8. Синтез ЦТФ из УТФ.

^ Регуляция синтеза пиримидиновых нуклеотидов

Регуляторным ферментом в синтезе пиримидиновых нуклеотидов является полифункциональный КАД-фермент. УМФ и пуриновые нуклеотиды аллостерически ингибируют, а ФРПФ активирует его карбамоилсинтетазную активность аспартаттранскарбамоилсинтетазную активность, тогда как активность аспартаттранскарбамоилазного домена ингибирует ЦТФ, но активирует АТФ.

Этот способ регуляции позволяет предотвратить избыточный синтез не только УМФ, но и всех других пиримидиновых нуклеотидов и обеспечить сбалансированное образование всех четырех основных пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, необходимых для синтеза РНК.

Рис.9. Регуляция синтеза пиримидиновых нуклеотидов.

^ Катаболизм пиримидиновых нуклеотидов

Уже отмечалось, что цитидиловые нуклеотиды могут гидролитически терять аминогруппу и превращяться в УМФ. Когда от УМФ приучастиинуклетидазы или (фосфатазы) и уридинфосфарилазы отщепляется неорганический фосфат и рибоза, то остается азотистое основание – урацил. Аналогично распределяются дезоксирибонуклеотиды, и из dЦМФ образуется урацил, а из dТМФ – тимин.

Пиримидиновые основания при участии дигидропиримидиндегидрогеназы присоединяют 2 атома водорода по двойной связи кольца с образованием дигидроурацила или дигидротимина. Оба гетероцикла могут взаимодействовать с водой в реакции, катализируемой дигидропиримидинциклогидролазой, и дигидроурацил превращяется в β-уреидоизопропионовую кислоту, а дигидротимин - в β- уреидоизомасляную кислоту. Оба β-уреидопроизводных под действием общего для них фермента уреидопропионазы расщепляются с образованием СО₂, NH₄⁺ и β-аланина или β-аминоизомасляной кислоты.соответственно.

Рис.10. Катаболизм пиримидиновых оснований. 1- дигидропиримидиндегидрогеназа; 2- дигидропиримидинциклогидролаза; 3 – уреидопропеоназа.

β-аланин обнаруживают в плазме крови и многих тканях. Он используется в мышцах на образование дипептидов: карнозина и анзерина. Под действием бактериальной микрофлоры кишечника β-аланин включается в пантотеновую кислоту, которая всасывается и используется на образование КоА.

Часть β-аланина и β-аминбутирата трансаминируется с α-кетоглутаратом и даёт малонил полуальдегтд или метилмалонил полуальдегид соответственно, которые превращяются в малонил-КоА и сукцинил-КоА и используются в соотвутствующих метаболических путях, либо окисляется до СО₂ и Н₂О. Частично β-аминобутират экскретируется с мочой.

Дата добавления: 2013-12-13