Лекция № 15

Тема «Методы количественного определения в анализе органических лекарственных средств»

План:

1) Титрование в смешанных растворителях. Титрование в среде неводных растворителей

2) Неводное титрование органических оснований(и их солей). Неводное титрование солей слабых органических оснований. Титрование галогенидов

3) Неводное титрование органических веществ, проявляющих кислотные свойства

1.Титрование в смешанных растворителях, состоящих из воды и органических растворителей, применяют тогда, когда препарат плохо растворим в воде или водные растворы имеют слабо выраженные кислотные (щелочные) свойства. Так, при алкалиметрическом титровании, плохо растворимых в воде органических кислот (ацетилсалициловой, салициловой, бензойной, цинхофена) растворителем служит спирт, а титрантом - водный раствор гидроксида натрия.

Некоторые лекарственные вещества при растворении в смешанных растворителях изменяют кислотно-основные свойства. Подбирая соответствующие сочетания растворителей, можно повышать кислотность или щелочность растворов и выполнять количественное определение ацидиметрическим или алкалиметрическим методом.

Кислота борная при растворении в смеси воды и глицерина усиливает кислотные свойства вследствие образования одноосновной диглицериноборной комплексной кислоты.

Смешанные растворители (спирт - вода или ацетон - вода) используют для алкалиметрического титрования сульфаниламидов с константой диссоциации 10-7 -10-8 (норсульфазол). Кислые свойства проявляют растворы алкилуреидов сульфокислот (бутамид, хлорпропамид) в спирто-водной среде. Воду используют также в сочетании с ацетоном (бутадион, неодикумарин). В спирто- ацетоновой среде титруют соляной кислотой натриевые соли сульфаниламидных препаратов.

Несмешивающиеся между собой растворители (воду и хлороформ) сочетают при количественном определении некоторых солей органических основании производных п-аминобензойной кислоты (новокаин, новокаинамид, дикаин); хинолина (хинозол, совкаин); акридина (акрихин); фенотиазина (пропазин, дипразин, аминазин и др.). Хлороформ извлекает из водной фазы органическое основание, выделяющееся при титровании. Этим исключают его влияние на результаты титрования. Иногда органическое основание извлекают хлороформом (эфиром), растворитель отгоняют и титруют основание ацидиметрическим методом.

Титрование в среде неводных растворителей (Неводное титрование) позволяет количественно определять органические вещества, обладающие кислотными и основными свойствами, но трудно растворимые в воде. Можно осуществлять выбор органического растворителя, который способен изменять силу кислотных или основных свойств анализируемого вещества. В качестве титрантов используют растворы сильных кислот или сильных оснований.

Недостатком неводного титрования является необходимость иметь герметизированную титровальную установку. Работа ведется с весьма токсичными, легколетучими растворителями.

Метод неводного титрования широко используется в фармацевтическом анализе, поскольку многие синтетические и природные органические лекарственные вещества проявляют слабые основные или слабые кислые свойства.

2.Неводное титрование органических оснований (и их солей ) выполняют, используя в качестве растворителя безводную уксусную кислоту или уксусный ангидрид. Сочетают также уксусную кислоту с уксусным ангидридом, который улучшает условия титрования. Титрантом служит раствор хлорной кислоты, а индикатором - раствор кристаллического фиолетового, тропеолина 00 или метилового оранжевого. Растворы титранта и индикатора готовят в безводной уксусной кислоте..

Хлорной кислотой в неводной среде титруют соли сильных оснований и слабых кислот (калия ацетат):

R-COOK + НСlO₄ → КСlO₄ + R-COOH

Слабое органическое основание (RзN) при растворении в безводной уксусной кислоте становится более сильным основанием:

R₃N + СНзСООН = R₃N ∙ Н⁺ + СНзСОО^-

При растворении хлорной кислоты в уксусной последняя проявляет свойства основания, образуя перхлорат- и ацетоний-ион:

СНзСООН + НСlO₄ = СlO₄^- + CH₃COOH₂⁺

Последний нейтрализует ацетат-ионы:

СНзСОО^- + CH₃COOH₂⁺ = 2СН₃СООН

а перхлорат-ион взаимодействует с катионом основания:

R₃N ∙ Н⁺ + ClO₄^- =[ R₃N ∙ Н⁺] ClO₄^-

Суммарно процесс нейтрализации слабого органического основания хлорной кислотой выглядит следующим образом:

R₃N+ НСlO₄ = [ R₃N ∙ Н⁺] ClO₄^-

Данный процесс происходит при титровании лекарственных веществ основного характера, относящихся к числу производных пиразолона (амидопирин), пиридина (никотинамид, фтивазид); алкалоидов, представляющих собой слабые основания (резерпин, кофеин).

Химизм - реакций при. неводном титровании солей слабых органических оснований (RзN. НА), включающих анион (А-). можно в общем виде представить следующим образом:

RзN∙НА ↔ RзN- Н⁺ + А^-

А^- + СНзСООН ↔ НА + СНзСОО^-

НСlO₄ + СНзСООН ↔ СlO₄^- + CH₃COOH₂⁺

СНзСОО^- + CH₃COOH₂⁺ = 2СНзСООН

Суммируя, получаем общее уравнение:

RзN. НА + НСlO₄ = [ R₃N ∙ Н⁺] ClO₄^- + HA

По этой схеме идет процесс титрования солей органических оснований различной химической структуры (адреналина и норадреналина гидротартраты, нитранол, хингамин, трихомонацид, нафтизин, дитразина цитрат, нафтамон) и солей алкалоидов (кодеина фосфат, платифиллина гидротартрат, атропина сульфат).

Исключение составляют галогениды четвертичных аммониевых основании и соли галогеноводородных кислот (гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды органических оснований). Эту группу лекарственных веществ нельзя точно оттитровать в неводной среде, так как галоген-ионы проявляют кислые свойства даже в среде безводной уксусной кислоты. Поэтому галогеноводороды (RзN. НХ) титруют в присутствии ацетата ртути (II), который связывает галоген-ионы в малодиссоциированные соединения (дихлорид, дибромид или дииодид ртути), не мешающие определению. Галоген-ионы (х-) замещаются эквивалентным количеством ацетат-иона. Полученный ацетат органического основания оттитровывают хлорной кислотой:

2R₃N. НХ + (СНзСОО)₂ Hg = HgX₂ + 2 [RзNH]⁺ СНзСОО^-

2 [RзNН]⁺ СНзСОО^- + 2НСlO₄ = 2 [RзNН]⁺ClO₄^- + 2СНзСООН

Таким путем определяют гидрохлориды органических оснований (димедрол, дибазол, промедол, апрофен), в том числе производные фенотиазина (пропазин, дипразин, аминазин, хлорацизин, трифтазин), галогеноводороды алкалоидов (пахикарпина гидроиодид, гоматропина гидробромид, кокаина гидрохлорид, скополамина гидробромид, гидрохлориды папаверина, апоморфина, морфина, этилморфина, пилокарпина) и витаминов (пиридоксина гидрохлорид).

3.Неводное титрование органических веществ, проявляющих кислотные свойства, выполняют обычно, используя в качестве растворителя диметилформамид или его смесь с бензолом, а также этилендиамин, бутиламин, пиридин. Титрантом служит раствор гидроксида натрия в смеси метилового спирта и бензола или раствор метилата натрия (метилата лития). В качестве индикатора применяют тимоловый синий.

Фенолы (R-ОН), растворенные в диметилформамиде, усиливают свои кислотные свойства и количественно взаимодействуют с метилатом натрия:

В таких условиях можно количественно определять не только фенолы, Но и карбоновые кислоты, аминокислоты, сульфаниламидные препараты, барбитураты, производные тиоурацила, 4-оксикумарина и др. Выбор растворителя и титранта зависит от степени ионизации титруемого объекта. Более сильные кислоты (барбитал, фенобарбитал, фталазол) по ГФ Х титруют в среде диметилформамида раствором гидроксида натрия, а вещества со слабо выраженными кислотными свойствами (фенолы, гексобарбитал, метилтиоурацил) - раствором метилата натрия.

Контрольные вопросы для закрепления:

1.В чем преимущество метода кислотно-основного титрования в неводных средах по сравнению с методом кислотно-основного титрования в водных средах?

2.Для каких соединений применяют растворитель безводную уксусную кислоту?

3. Какой растворитель применяют для соединений, проявляющих кислотные свойства?

Рекомендуемая литература

Обязательная:

1. Глущенко Н.Н., Плетнева Т.В., Попков В.А. Фармацевтическая химия. М.: Академия, 2004.- 384 с. с. 160-164

2. Государственная фармакопея Российской Федерации/ Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008.-704с.:ил.

Дополнительная:

1. Государственная фармакопея 11 изд., вып. 1-М: Медицина, 1987. - 336 с.

2. Государственная фармакопея 11 изд., вып. 2-М: Медицина, 1989. - 400 с.

3. Беликов В. Г.Фармацевтическая химия. – 3-е изд., М., МЕДпресс-информ- 2009. 616 с:ил.

Электронные ресурсы:

1. Фармацевтическая библиотека [Электронный ресурс].

URL:http://pharmchemlib.ucoz.ru/load/farmacevticheskaja_biblioteka/farmacevticheskaja_tekhnologija/9

2. Фармацевтические рефератики - Фармацевтический образовательный портал [Электронный ресурс]. URL: http://pharm-eferatiki.ru/pharmtechnology/

3. Компьютерное сопровождение лекции. Диск 1СD-RW.

Дата добавления: 2014-01-04