Вимоги ДФ ХІ до ін’єкційних лікарських форм

Основні вимоги до ін’єкційних лікарських форм іфдображені в фармакопейній статті ДФ ХІ вид. Вони наступні:
1) стерильність
2) апірогенність
3) прозорість
4) стабільність
5) ізотонічність.
Стерильність, або повна відсутність не тільки вегетативних, але і спорових форм мікроорганізмів в розчинах для ін’єкцій, забезпечується різноманітними методами стерилізації. ДФ пояснює стерилізацію як процес знищення в об’єкті або видалення з нього мікроорганізмів всіх видів, що знаходяться на всіх стадіях розвитку.
Існують наступні способи стерилізації:
- термічні методи (паровий, повітряний);
- хімічні методи (газовий, стерилізація розчинами);
- стерилізація фільтруванням;
- радіаційний метод.
В аптечній практиці для стерилізації посуду і ліків використовують в основному термічні методи. В останній час широко використовують стерилізацію фільтруванням.
Розчини лікарських речовин слід стерилізувати насиченою водяною парою під тиском 0.11 мПа +0.02 мПа при температурі 120+2⁰С. Цей метод є найбільш надійним.
Стерилізація лікарських розчинів для ін’єкцій текучою парою температури 100⁰С допускається тільки в окремих випадках, так як спори деяких термостійких мікроорганізмів при цьому не гинуть. Для одержання надійної стерилізації розчинів цей метод слід поєднувати з мікро фільтруванням через фільтри з діаметром пор не більше 0.22 мкм.
При температурі 120+2 ⁰С мінімальний час стерилізації для розчинів об’ємом до 100 мл становить 8 хв, від 100 до 500 мл – 12 хв, від 500 до 1000 мл – 15 хв.
Розчини лікарських препаратів, які розкладаються під впливом високої температури, виготовляють без термічної стерилізації в асептичних умовах не стерильній воді для ін’єкцій. У випадках, зазначених в НТД, додають консерванти: фенол, трикрезол, хлорбутанол, ні пагін та ін. також допускається введення речовин, що покращують розчинність (бензоати).
Термічну стерилізацію проводять в стерилізаторах.
Метод стерилізації фільтруванням застосовують при стерилізації розчинів з мінімальною в’язкістю, що містять термолабільні речовини, але може використовуватися і для термостійких розчинів. Метод базується на тому, що мікроорганізми, їх спори і продукти життєдіяльності як нерозчинні утворення можуть бути відділені від рідини чисто механічним шляхом
Для цього застосовують бактерицидні фільтри різноманітної будови, виготовлені з різноманітних матеріалів: целюлозні, мембранні, металокерамічні пластини, фарфорові свічки.
Доведено, що фільтри, розмір пор яких складає не більше 0.22 мкм, на своїй поверхні затримують всі види мікроорганізмів.
Поняття «асептика» застосовується в технології розчинів для ін’єкцій – це створення виробничих умов, що дозволяють в максимальному ступені запобігти забрудненню лікарської форми від мікроорганізмів.
Асептичні умови досягаються приготуванням розчинів для ін’єкцій із стерильних матеріалів, в стерильному посуді, з використанням стерильної апаратури в спеціальному комплексі приміщень – асептичному блоці.
Термічна стерилізація розчинів для ін’єкцій не звільняє від необхідності дотримання асептичних умов при їх виготовленні. У випадках забруднення ліків мікрофлорою в ньому після стерилізації залишаються тіла загиблих мікробів і виділені ними токсини. Введення таких ліків в організм може викликати у хворого підвищення температури (пірогенна реакція), а також інші ускладнення.
Особливо слід приділяти увагу дотриманню правил асептики при виготовленні розчинів для ін’єкцій, в склад яких входять термолабільні препарати. В даному випадку дотримання комплексу асептичних заходів – єдина можливість одержання стерильних ліків. Для цього ДФ ХІ вимагає, щоб розчинник, прилади, допоміжні матеріали, посуд стерилізувалися окремо. Термолабільні лікарські засоби зважують, поміщають в стерильний посуд і розчиняють в стерильному розчиннику (при необхідності з додаванням консервантів).
Прозорість або відсутність механічних домішок. Розчин для ін’єкцій – іонно – або молекулярно – дисперсна система, що складається з двох чи більше компонентів. Розчини не мають містити завислі частинки, що видно неозброєним оком. Однак в прописі виробництва в розчин можуть попадати включення, що представляють собою дрібні ворсинки і довгі волокна з фільтруючих матеріалів, компоненти пилу, шматочки гуми, корка, скла та ін.
При наявності в ін’єкційному розчині механічних домішок виникає загроза закупорки судин при введенні його в кров. Закупорка судин, що живлять серце і продовгастий мозок, може призвести до летального кінця.
Чужорідні частинки, введенні з розчинниками внутрішньо-венно, викликають і інші тяжкі патологічні прояви – абсцеси, тромбофлебіти, новоутворення.
Одержання ідеально прозорих розчинів для ін’єкцій досягається правильно проведеним фільтруванням.
Стабільність. Розчин для ін’єкцій в процесі виготовлення, зберігання в межах, встановленими термінами придатності мають зберігати незмінність властивостей тих лікарських речовин, що знаходяться в них. В процесі їх виготовлення, особливо під впливом термічної стерилізації, а також при подальшому зберіганні можлива часткова деструкція лікарських речовин, що викликає їх інактивацію, а в окремих випадках утворення токсичних продуктів.
Стабільність розчинів для ін’єкцій залежить від цілого ряду факторів:
- суворе дотримання асептичних умов при виготовленні;
- дотримання оптимальних умов стерилізації;
- використання стабілізаторів;
- застосування науково-обгрунтованих технологічних прийомів.

Стабілізатори – речовини, що підвищують хімічну стійкість лікарських речовин в розчинах для ін’єкцій. Ці речовини мають відповідати наступним вимогам:
- бути безпечним для хворого як у чистому вигляді, так і в складі з компонентами лікарського розчину;
- дозволені фармакологічним комітетом до застосування в медичній практиці;
- виконувати функціональне призначення – забезпечувати стійкість лікарського засобу.
Вибір стабілізатора в основному залежить від фізико-хімічних властивостей лікарських речовин, що входять в склад розчинів для ін’єкцій.

Апірогенність. Розчини для ін’єкцій мають бути апірогенними, тобто не містити пірогенів. Термін «піроген» походить від латинського «pyr» - жар, вогонь. При попаданні в організм пірогени викликають підвищення температури, ціаноз і інші побічні явища, іноді в тяжкій, небезпечній для життя хворого формі.
Пірогенні речовини представляють собою складні органічні сполуки, типу полісахаридів з молекулярною масою, що досягає 8000000 і є в основному продуктами життєдіяльності і розпаду всіх видів бактерій.
Активним пірогенам в ліпосахаридах є ліпідна частина, яка діє на терморегуляторні центри гіпоталамуса і викликає також інші функціональні порушення в різноманітних органах і системах.
Розміри частинок пірогенів складають від 50 нм до 1 мкм. Вони розчинні у воді, легко проходять через звичайні фільтри, розмір пор якого перевищує 50 нм, але затримується адсорбентами (активоване вугілля, целюлоза), а також при проходженні через ультрафільтраційні ацетатні мембрани. Вони термостійкі і зберігають свої властивості після стерилізації розчинів. Повне руйнування пірогенних речовин відбувається при стерилізації розчину насиченою водяною парою при надлишковому тиску протягом декількох годин при температурі 120⁰С.
Пірогени нелеткі і не переганяються з водяною парою, але можуть потрапляти в дистилят з найменшими крапельками води при переносі їх струменем пари в холодильник аквадистилятора. Для попередження цього явища слід дотримуватися визначених правил перегонки води у відповідності до будови дистиляційного апарату і режимом його експлуатації.
Джерелом забруднення розчинів пірогенами є повітря, вода, лікарські речовини, апаратура, обладнання, персонал.
Звільнити розчини від пірогенних речовин можливо хімічними, фізико-хімічними та ензиматичними методами. Вони руйнуються до низькомолекулярних сполук окисниками (хромова суміш, перманганат калію, пергідроль), кислотами, основами, при тривалому і жорсткому режимі автоклавування, опроміненні ультрафіолетовими променями, ультразвуком.
Але всі ці методи не застосовуються в аптеках із-за складності здійснення і, крім того, викликають розпад лікарських речовин в розчині. Найбільш зручним, доступним і ефективним способом є обробка розчинів активованим вугіллям з метою адсорбції пірогенних речовин. Так, в промисловому виробництві розчинів глюкози для ін фузії стадія обробки розчинів активованим вугіллям введена в НТД.
Окрім розчинів глюкози, обробку активованим вугіллям з подальшим фільтруванням через фільтр Зейтца (з d пор не більше 2.4 мкм) рекомендують використовувати для вивільнення від пірогенів розчинів натрію тіосульфату, аскорбінової кислоти, магнію сульфату. В цьому випадку затримується 99.5% пірогенних речовин.
Згідно діючому законодавству, вибірковий контроль розчинів і води для ін’єкцій на наявність пірогенних речовин має проводитися не рідше одного разу на квартал.
Ізотонічність. Плазма крові, лімфа, слізна рідина мають постійний осмотичний тиск, який в нормі рівний 750 кПа (7.4 атм). Розчини для ін’єкцій з осмотичним тиском, рівним осмотичному тиску крові і інших рідин організму, називають ізотонічними. Розчини з малим осмотичним тиском називають гіпотонічними, а з високим – гіпертонічними.
Ізотонічний розчин найкраще відповідає живій клітині, так як при взаємодії з таким розчином в ній не відбуваються процеси руйнування і дегідратації. Введення розчинів з іншим осмотичним тиском викликає різко виражену біль, причому вона тим сильніша, чим більша різниця осмотичних тисків. При введенні гіпертонічного розчину вода виділяється з клітин, що контактують з розчином і це призводить до зморщення клітини. Введення гіпотонічного розчину викликає набухання клітини, внаслідок чого відбувається розривання оболонки клітини. Ці обидва явища є небезпечними для організму.
Але в деяких випадках з терапевтичною метою використовують гіпертонічні розчини спеціально. Наприклад, при набряках тканин застосовують 25, 30 і навіть 50% розчини глюкози, тоді як ізотонічній концентрації відповідає 5% розчин.
Для розрахунку ізотонічної концентрації лікарських речовин в розчинах існують декілька способів: за законом Вант-Гоффа, кріоскопічний метод, графічний метод за допомогою різноманітних номограм.
В аптечній практиці для розрахунку ізотонічних концентрацій найчастіше використовують фармакопейний метод, що базується на використанні ізотонічних еквівалентів лікарських речовин за NaCl. Ізотонічним еквівалентом за NaCl називають ту кількість NaCl, яка в розчині створює в тих самих умовах осмотичний тиск рівний осмотичному тиску 1 г лікарської речовини.

Дата добавления: 2014-01-04