Засоби, які впливають на холінергічні синапси

В холінергічних синапсах передача збудження здійснюється за допомогою ацетилхоліну.

Ацетилхолін синтезується в цитоплазмі закінчень холінергічних нейронів. Утворюється він з холіну і ацетилкоензиму А (мітохондріального походження) за участю цитоплазматичного ферменту холінацетилази (холінацетилтрансферази). Депонується ацетилхолін в синаптичних пухірцях (везикулах). В кожній з везикул знаходиться декілька тисяч молекул ацетилхоліну. Нервові імпульси викликають вивільнення ацетилхоліну в синаптичну щілину, після чого ацетилхолін взаємодіє з холінорецепторами (ацетилхоліновими рецепторами).

Структура ацетилхолінового рецептора до кінця не з”ясована. За даними, які є на сьогодні, ацетилхоліновий рецептор нервово-м”язевих синапсів складається з п”яти білкових субодиниць, які оточують іонний (натрієвий) канал і проходять через всю товщину ліпідної мембрани. 5 білкових субодиниць – це 2 α, β, γ, δ. Ацетилхолін взаємодіє з α-субодиницями, що приводить до відкриття іонного каналу і деполяризації постсинаптичної мембрани.

Ацетилхолінові рецептори різної локалізації мають неоднакову чутливість до фармакологічних речовин. Саме на цьому базується поділ ацетилхолінових рецепторів на мускариночутливі (М-) і нікотиночутливі (Н-) ацетилхолінові рецептори. Мускарин – алкалоїд із ряду отруйних грибів, наприклад мухоморів. Нікотин – алкалоїд з листків табака.

Локалізація М-ацетилхолінових рецепторів: постсинаптична мембрана клітин ефекторних органів біля закінчень постгангліонарних (парасимпатичних) волокон; нейрони вегетативних гангліїв (М-АХ рецептори локалізовані поза синапсами); центральна нервова система (кора головного мозку, ретикулярна формація); пресинаптичні М-АХ рецептори. Встановлена гетерогенність М-ацетилхолінових рецепторів різної локалізації. Це проявляється в їх неоднаковій чутливості до фармакологічних препаратів. Виділяють М₁-холінорецептори (в вегеьаьтвних гангліях і в центральній нервовій системі), М₂-холінорецептори (це основний підтип холінорецепторів в серці) і М₃-холінорецептори (в гладеньких м”язах, більшості екзокринних залоз). Основні ефекти речовин, які впливають на М-холінорецептори, пов”язані з їх взаємодією з постсинаптичними М₂- і М₃-холінорецепторами. Виділяють ще 4-й і 5-й підтипи холінорецепторів. Тому для спрощення мова далі не йтиме про підтипи рецепторів, а мова буде йти про М-холінотропні препарати.

Підтипи М-рецепторів.

Локалізація Н-ацетилхолінових рецепторів: постсинаптична мембрана гангліонарних нейронів у закінчень всіх прегангліонарних волокон (в симпатичних і парасимпатичних гангліях), мозкова речовина наднирників, синокаротидна зона, кінцева пластинка скелетних м”язів, центральна нервова система (нейрогіпофіз, клітини Рейншоу і ін.). Чутливість до речовин різних Н- ацетилхолінових рецепторів неоднакова. Так, наприклад, Н- ацетилхолінові рецептори вегетативних гангліїв суттєво відрізняються від Н- ацетилхолінових рецепторів скелетних м”язів. Цим пояснюється можливість вибіркової блокади гангліїв (гангліоблокуючими засобами – гангліоблокаторами) або нервово-м”язевої передачі (курареподібними препаратами).

В регуляції вивільнення ацетилхоліна в нейро-ефекторних синапсах беруть участь пресинаптичні холіно- і адренорецептори. Їх збудження пригнічує виділення ацетилхоліну.

Взаємодіючи з холінорецепторами і змінюючи їх конформацію, ацетилхолін підвищує проникненість постсинаптичної мембрани. При збуджуючому ефекті ацетилхоліна іони натрія проникають всередину клітини, що веде до деполяризації постсинаптичної мембрани). Спочатку це проявляється локальним синаптичним потенціалом. Потім місцеве збудження, обмежене синаптичною ділянкою, поширюється по всій мембрані клітини. При стимуляції М-ацетилхолінових рецепторів в передачі сигнала важливу роль відіграють G-білки і вторинні месенджери (цАМФ, цГМФ, 1-2-диацилгліцерол, інозитол-(1,4,5)трифосфат.

Дія ацетилхоліну дуже короткочасна, так як він швидко гідролізується ферментом ацетилхолінестеразою (наприклад, в нервово-м”язевих синапсах) або дифундує із синаптичної щілини (в вегетативних гангліях). Холін, який утворюється при гідролізі аетилхоліну, на 50% захвачується пресинаптичними закінченнями, транспортується в цитоплазму, де знову використовується для біосинтезу ацетилхоліну.

Схема: етапи холінергічної передачі на прикладі нервово-м”язевих синапсів.

Речовини можуть впливати на різні процеси, які мають відношення до синаптичної передачі:

1. синтез ацетилхоліну;

2. вивільнення медіатора;

3. взаємодія ацетилхоліна з ацетилхоліновими рецепторами;

4. ензиматичний гідроліз ацетилхоліну;

5. захват пресинаптичними закінченнями холіна, який утворюється при гідролізі ацетилхоліну. (табл.3.1)

Так, на рівні пресинаптичних закінчень діє карбахолін, який посилює виділення медіатора, а також ботуліновий токчин, який запобігає вивільненню медіатора. Транспорт холіна через пресинаптичну мембрану (нейрональний захват) пригнічує геміхоліній, який використовують для аналіза механізма дії речовин в експерименті. Безпосередній вплив на холінорецептори справляють холіноміметичні (ацетилхолін, пілокарпін, цитізин) і холіноблокуючі засоби (М-холіноблокатори, гангліоблокатори, курареподібні речовини). Для пригнічення фермента ацетилхолінестерази можуть бути використані ацетилхолінестеразні засоби (прозерин і ін.).

Як лікарські препарати найбільший інтерес викликають речовини, які впливають на ацетилхолінові рецептори і ацетилхолінестеразу. Речовини, які впливають на ацетилхолінові рецептори, можуть справляти стимулючий вплив (холіноміметики) або пригнічуючий вплив (холіноблокатори). Виходячи з цього принципу препарати, які впливають на холінергічні синапси, можуть бути систематизовані слідуючим чином:

Таблиця 3.1

Фармакологічна регуляція синаптичної передачі

Основні етапи холінергічної передачі	Приклади речовин, які впливають на
Холінергічну передачу	Адренергічну передачу
Нейрональний захват прекурсорів	Геміхоліній (-)
Синтез медіаторів		α-метилтирозин (-)
Депонування медіаторів в везикулах	Везамікол (-)	Резерпін (-)
Інактивація надлишку медіаторів у нервовому закінченні		Іпразид (-) Транілципромін (-)
Вивільнення медіаторів із нервових нервових закінчень	Пімадин (+) Аміноглікозиди (-) Ботуліновий токсин (-)	Тирамін (+) Ефедрин (+)
Інактивація виділившихся медіаторів	Прозерин (-)
Нейрональний захват медіаторів		Амітриптилін (-) Кокаін (-)
Взаємодія з рецепторами (пост- і пресинаптичними)	Агоністи (+): Ацетилхолін Карбахолін   Антагоністи (-): Атропін Гексоній Тубокурарін	Агоністи (+):

(-) – пригнічуюча дія. (+) – стимулююча дія.

1. Речовини, які впливають на М- і Н-холінорецептори:

М-, Н-холіноміметики: ацетилхолін, карбахолін

М-, Н-холіноблокатори: циклодол.

2. Антихолінестеразні речовини:

Фізостигміна саліцилат, галантаміна гідробромід, прозерін, армін.

3. Речовини, які впливають на М-холінорецептори:

М-холіноміметики (мускариноміметичні речовини):

Пілокарпіна гідрохлорид, ацеклідин.

М-холіноблокатори (антихолінергічні, атропіноподібні речовини):

Атропіна сульфат, скополаміна гідробромід, платіфіліна гідротартрат, метацин, іпратропія бромід.

4. Речовини, які впливають на Н-холінорецептори:

Н-холіноміметики (нікотиноміметичні засоби):

Цитітон, лобеліна гідрохлорид.

Блокатори Н-холінорецепторів або зв”язаних з ними іонних каналів:

↓ ↓

Гангліоблокатори: Курареподібні речовини (міорелаксанти

бензогексоній периферичної дії)

пентамін тубокураріна хлорид

гігроній панкуронія бромід

пірілен піпекуронія бромід

Дата добавления: 2014-01-05