Регуляция b-окисления

Конкуренция глюкозы и жирных кислот за использование в качестве субстратов: цикл Рэндэла. Увеличенное окисление жирных кислот ингибирует окисление глюкозы в клетках скелетных мышц и сердца за счет ингибирования пируватдегидрогеназы (соотношение ацетил~КоА/КоА-SH). При голодании такое явление призвано уменьшить утилизацию глюкозы периферическими тканями. Однако у людей с высоким уровнем СЖК это является одной из причин устойчивости к действию инсулина (к примеру, при диабете, беременности). С другой стороны, увеличение окисления глюкозы может ингибировать окисление жирных кислот. Это обусловлено тем, что регуляция поглощения жирных кислот митохондриями преимущественно осуществляется за счет контроля КПТI со стороны малонил-КоА, который выполняет роль аллостерического ингибитора этого фермента. Малонил-КоА - это начальный промежуточный продукт в синтезе жирных кислот, образованный из ацетил-КоА в цитоплазме. Избыток ацетил-КоА в митохондриях не может самостоятельно пройти в цитоплазму. Проход через митохондриальную мембрану становится возможным благодаря цитратному шунту. Ацетил-КоА карбоксилаза катализирует образование малонил-КоА. На эту реакцию расходуется СО₂ и АТФ. Таким образом, условия, которые способствуют липогенезу (наличие большого количества глюкозы), подавляют b-окисление жирных кислот.

Гипергликемия частично подавляет липолиз. Энергетический выход окисления жирных кислот зависит от длины цепи.

Можно подсчитать энергетический выход b-окисления жирных кислот. В каждом цикле реакций ацил-КоА укорачивается на 2 углерода и образуется по одной молекуле ФАДН₂, НАДН^.Н⁺ и ацетил-КоА.

При окислении каждого из этих НАДН через дыхательную цепь образуется три молекулы АТФ, тогда как при окислении каждого ФАДН₂ - две молекулы АТФ, потому что в этом случае электроны поступают в цепь на уровне кофермента Q (см. "тканевое дыхание"). Напомним, что окисление ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот дает 12 молекул АТФ. Таким образом, энергетический выход 1 цикла b -окисления составляет 5 молекул АТФ + 12 молекул АТФ. Для подсчета энергетического выхода b-окисления конкретной жирной кислоты с четным числом углеродных атомов необходимо знать количество циклов b-окисления (оно составляет n/2 - 1, где n - число углеродных атомов в составе жирной кислоты) и молекул образующихся ацетил-КоА (оно составляет n/2). Из общей суммы АТФ необходимо вычесть одну молекулу АТФ, которая была затрачена на активацию жирной кислоты в начале всего процесса.

Реакции b-окисления тесно сопряжены друг с другом. Промежуточные продукты неизбежно переходят из одной реакции в другую; кроме наличия субстратов других контролирующих механизмов для этих реакций нет. Уровень b-окисления может возрастать при механической мышечной работе, при уменьшении соотношения ацетил-КоА/ацил-КоА, НАДН/НАД⁺ и ФАДН₂/ФАД.

Энергетический выход b-окисления на примере пальмитиновой кислоты. Образование АТФ (2 АТФ/ФАДН₂; 3 АТФ/НАДН; 12 АТФ/ацетил~КоА; таким образом для пальмитоил~КоА (жирная кислота с 16 С): 7 ФАДН₂, 7 НАДН и 8 ацетил-КоА = 131 АТФ.

Расход АТФ на активацию - 1 АТФ (используется энергия гидролиза двух макроэргических связей), в ходе которой пальмитат превращается в пальмитоил-КоА. Таким образом, чистый энергетический выход для окисления пальмитата равен 130 АТФ.

Жирные кислоты с очень длинной цепью. Особенностью метаболизма жирных кислот в пероксисомах является расщепление тех из них, которые имеют очень длинную углеводородную цепь или другие необычные радикалы, неспособные подвергаться эффективному окислению в митохо ндриях. Укорочение алкильной цепи в пероксисомах происходит до тех пор, пока не образуется ацил-КоА со средней длиной цепи. Это обусловлено субстратной специфичностью пероксисомальной ацил-КоА дегидрогеназы. Образующийся ацил-КоА с С-8 впоследствии подвергается дальнейшему окислению в митохондриях.

Первоначальная стадия дегидрирования в ходе пероксисомального окисления жирных кислот протекает с образованием Н₂О₂, а не ФАДН₂. Перекись водорода удаляется с помощью каталазы. Все последующие реакции аналогичны происходящим в митохондриях, хотя катализируются они изоферментами пероксисом.

Окисление дикарбоновых кислот. В пероксисомах происходит также окисление дикарбоновых кислот, образующихся в ходе w-окисления. Само w-окисление протекает в эндоплазматическом ретикулуме и занимает малую долю в окислительных процессах, которым подвергаются жирные кислоты. При w-окислении гидроксилирование происходит на метильном конце жирнокислотной цепи; в результате образуется дикарбоновая кислота.

Окисление жирных кислот с разветвленной цепью. Растения и молочные продукты содержат фитановую кислоту. Это жирная кислота, имеющая в своем составе 20 С и 4 метильные группы. Окисление таких жирных кислот становится возможным в организме благодаря пероксисомальному ферменту - a-гидроксилазе. Недостаток этого фермента сопровождается развитием болезни Рефзума.

Болезнь Рефзума. При болезни Рефзума в тканях и жидкостях организма накапливается

фитановая кислота - необычная жирная кислота с разветвленной цепью. Она образуется из фитола, который поступает в организм с растительной пищей, богатой хлорофиллом. В норме фитановая кислота в пероксисомах подвергается a-окислению. В ходе этого процесса она укорачивается на один углеродный атом с образованием пристановой кислоты и СО₂. Пристановая кислота, подвергаясь b-окислению, расщепляется на 3 молекулы ацетил-КоА, 3 молекулы пропионил-КоА и 1 молекулу изобутирил-КоА. У людей с болезнью Рефзума имеется генетический дефект образования рецептора, обусловливающего пероксисомальную локализацию фермента - фитанат гидроксилазы. Интересно, что последующая стадия превращения пристановой кислоты при этом не нарушена. Клиническая симптоматика у таких больных связана с развитие пигментной дегенерации сетчатки, хронической полинейропатии и мозжечковой атаксии, повышением концентрации белка в цереброспинальной жидкости.

Дата добавления: 2014-01-05