Факторы патогенности и вирулентности бактерий

Характеризуя патогенность как видовую характеристику болезнетворных бактерий, большинство авторов отмечает ее полидетерминантность. В настоящее время уже никто не сомневается, что для реализации патогенности в ее полном объеме необходимо сложное взаимодействие продуктов десятков или даже сотен генов. При этом, несмотря на длящееся более века изучение патогенных бактерий, полной картины такого взаимодействия пока не установлено ни для одного из видов возбудителей заболеваний. Тем не менее, имеются уже представления об общих закономерностях патогенеза и обеспечивающих его факторах.

Во-первых, любой патогенный для высших животных и человека вид должен обладать, прежде всего, набором факторов, обеспечивающих возможность закрепления на поверхности организма-хозяина или в тканях его внутренних органов. Во-вторых, патоген должен быть способен проникать через покровы организма или отдельных органов. В-третьих, - использовать имеющиеся на поверхности и во внутренней среде хозяина вещества как источники углерода, азота и энергии. И, в-четвертых, болезнетворный микроорганизм должен уметь пассивно или активно противостоять действию защитных систем хозяина.

Исходя из этого, факторы патогенности и вирулентности условно можно подразделять на факторы адгезии и колонизации, факторы инвазии и пенетрации, факторы агрессивности и факторы деструктивного и некротического действия. Необходимо особо подчеркнуть условность такого разделения, поскольку действие каждого конкретного фактора, как правило, имеет не одно, а несколько последствий. Например, нарушающие целостность клеток или межклеточного вещества продукты бактериальных генов (факторы деструктивного или некротического действия) в зависимости от этапов инфекционного процесса, могут способствовать инвазии или подавлению защитных сил хозяина, тем самым срабатывая как факторы другой группы. Поэтому надо учитывать контекст, в котором приводятся в научной литературе те или иные данные. Достаточно часто, в зависимости от особенностей той или иной публикации, одни и те же вещества патогенных бактерий могут рассматриваться авторами как факторы различных групп. Кроме того, во многих случаях полная картина действия того или иного фактора пока еще не известна окончательно, и, в зависимости от степени его изученности, его могут относить сначала к одной группе факторов, а по мере выявления его новых свойств и степени их доминирования, причислять к другой группе.

Факторы адгезии и колонизации. Как правило, к этой группе факторов относят любые вещества, способствующие закреплению бактериальных клеток на покровах макроорганизма или на поверхности его отдельных клеток. В связи с этим следует рассмотреть собственно природу закрепления или, как принято говорить, механизмы связывания. Их условно делят на специфические и неспецифические.

Под неспецифическими понимают физико-химические взаимодействия, обусловленные зарядами поверхностных молекул бактериальных и эукариотических клеток, а также их способностью взаимодействовать с молекулами воды – гидрофильностью или гидрофобностью. Установлено, что поверхности и бактериальной и эукариотической клетки несут отрицательные заряды и при сближении таких поверхностей срабатывают силы отталкивания. В связи с этим существенную роль в закреплении бактериальных клеток могут играть небольшие по размерам структурные образования, называемые обычно пилюсами (пилями) или микроворсинками. Считается, что большинство из этих поверхностных структур имеют такую форму, которая способствует уменьшению отрицательного заряда поверхности в целом. С учетом того, что поверхности клеток гидрофобны и в силу этого при соприкосновении притягиваются друг к другу, при контакте имеет место действие разнонаправленных сил, и фактически такое неспецифическое прикрепление определяется суммой энергий притяжения и отталкивания.

Как правило, таких слабых взаимодействий не хватает для стабильного закрепления, поэтому большинство патогенов одновременно с ними используют специфические способы (механизмы) адгезии. В основе таких механизмов лежат взаимодействия типа «лиганд – рецептор», и именно они являются основными в ходе возникновения и развития инфекционных процессов. Это наглядно проявляется в наличии определенных входных ворот инфекции (см. стр.??) у подавляющего большинства патогенов.

В качестве имеющихся на поверхности бактериальных клеток лигандов могут выступать как отдельные молекулы, так и более сложные, состоящие из множества молекул, образования. Примерами определяющих адгезивные свойства молекул у грамотрицательных бактерий могут быть компоненты капсул, микрокапсул или наружных мембран клеточной стенки. По химическому составу это могут быть липополисахариды, гликолипиды, и простые или сложные белки (гликопротеины, липопротеины, гликолипопротеины). У грамположительных бактерий помимо уже указанных молекул адгезивные свойства могут еще определяться тейхоевыми и липотейхоевыми кислотами, входящими в состав клеточной стенки. При описании адгезивных молекул грамположительных кокков особо подчеркивают роль экзополисахаридов (глюканов и леванов), которые обеспечивают прикрепление бактерий даже к гладким поверхностям, например, к эмали зубов млекопитающих.

Адгезия бактерий может определяться морфологически оформленными сложными структурами, располагающимися на поверхности клеточных стенок. Пилюсы многих бактерий, помимо их участия в перераспределении зарядов на поверхности клетки, играют непосредственную роль во взаимодействии с соответствующими рецепторами на поверхности клеток организма-хозяина. Именно такие структуры часто упоминаются в литературе под названием поверхностные антигены, и им отводится существенная роль в определении вирулентных свойств в целом. Наиболее яркими в этом отношении примерами могут служить пилюсы энтеробактерий, входными воротами для которых является эпителий тонкого кишечника. В частности, у определенных штаммов рода Yersinia утрата поверхностных антигенов V и W приводит к формированию авирулентных вариантов, не способных колонизировать стенку пищеварительного тракта. Подобная картина наблюдается и у некоторых энтеропатогенных Escherichia coli, для которых описаны такие поверхностные структуры, как К88, К99, CFAI, CFAII и CFAIII. При изучении таких штаммов было показано, что входящие в состав указанных пилюсов белки не только способствуют закреплению на эпителии, но и препятствуют поглощению закрепившихся бактерий перитонеальными макрофагами, что, в свою очередь, определяет возможность быстрее наращивать необходимую для проявления всего комплекса вирулентных свойств плотность популяции. Именно это послужило основанием для того, чтобы называть такие факторы не только факторами адгезии, но и факторами колонизации (CF - colonization factors).

В свою очередь, на этапе первого контакта патогена с хозяином важную роль играют поверхностные структуры эукариотических клеток. Условно их подразделяют на нативные, индуцированные и приобретенные. Под нативными понимают постоянно имеющиеся на поверхности тех или иных эпителиальных клеток компоненты, с которыми комплементарно взаимодействуют адгезивные факторы бактерий.

Индуцированные рецепторы для адгезинов появляются на эпителиальных клетках только при определенных условиях как результат прямого воздействия на данную клетку. В частности, примером таких рецепторов считают гемагглютинины некоторых вирусов, которые появляются в мембранах инфицированных этими вирусами клеток. Доказано, что вторичные по отношению к гриппу стафилококковые заболевания возникают за счет усиления адгезии бактерий, поверхностные структуры которых имеют сродство к гемагглютинину вируса гриппа.

Приобретенными рецепторами для бактерий считают белки, появляющиеся на поверхности эпителиальных клеток в результате изменений в состоянии организма, вызванных различными причинами. Например, иногда при разрыве мелких кровеносных сосудов в ниже лежащих тканях на поверхности эпителия могут появляться неспецифически закрепившиеся иммуноглобулины, альбумины или другие белки плазмы крови. В ряде случаев на наружной поверхности эпителия может появляться фибронектин, в целом способствующий адгезии клеток к межклеточному веществу соединительных тканей. Показано, что некоторые патогены способны использовать эти вещества как основу прикрепления и в этом случае более успешно для себя колонизировать хозяина.

Следующим этапом в инфекционном процессе является проникновение патогена во внутреннюю среду хозяина. Для этого существуют специальные факторы, экспрессия которых осуществляется, как правило, после этапа колонизации. Условно их называют факторами пенетрации и инвазии.

Несмотря на то, что эти два слова в переводе с латыни на русский имеют очень сходный смысл, в контексте медицинской микробиологии их принято различать. В случае пенетрации речь идет, прежде всего, о микроорганизмах, способных временно или постоянно проживать внутри клеток хозяина. Фактически это паразиты клеточного, а не организменного уровня, каковыми являются вирусы и, среди имеющих клеточное строение патогенов, риккетсии, и хламидии. Для таких возбудителей заболеваний пенетрация, то есть проникновение внутрь клетки, равнозначно инвазии.

В то же время, для обитающих в межклеточном пространстве бактерий пенетрация и инвазия - это два различных способа проникновения во внутреннюю среду. Как известно, многоклеточные животные обладают специализированными клетками, способными целенаправленно поглощать и уничтожать чужеродные для внутренней среды объекты. У высших млекопитающих такими клетками являются фагоциты крови, способные осуществлять фагоцитоз как в тканевой жидкости (прежде всего, нейтрофилы), так и на поверхности наружных эпителиальных оболочек (тканевые макрофаги). Поглощение этими клетками жизнеспособных бактерий – это один из важнейших конститутивных механизмов защиты внутренней среды млекопитающих, поскольку в подавляющем большинстве случаев фагоцитированный микроорганизм лишается жизнеспособности под воздействием кислородзависимых (кислородный или окислительный взрыв) и кислороднезависимых факторов инактивации, проявляющих свою активность в фаголизосомах. Однако некоторые патогены в ходе эволюции приобрели способность защищаться от этих факторов инактивации и длительное время находиться внутри фаголизосомы в жизнеспособном состоянии.

В частности, еще микробиологами 19-го века было отмечено, что имеющие хорошо выраженную капсулу бактерии при микроскопировании патологического материала довольно часто обнаруживаются внутри нейтрофилов или макрофагов и при этом обладают высокой вирулентностью. В то же время бескапсульные варианты этих же штаммов имели резко сниженную вирулентность, и их клетки внутри лейкоцитов не обнаруживались. Кроме того, было отмечено, что многие не образующие на питательных средах капсулы бактерии начинают формировать их именно при попадании во внутреннюю среду хозяина. Уже этого было достаточно для того, чтобы в издаваемых в первой половине 20-го века учебниках медицинской микробиологии уверенно писать о капсулах как о факторах вирулентности и в целом считать свойство капсулообразования частью патогенности.

По мере изучения особенностей фагоцитоза во второй половине 20-го века были найдены прямые подтверждения защитной роли капсул. Во-первых, составляющие капсулу молекулы связывают большинство образующихся во время кислородного взрыва надпероксидных ионов (О₂^ˉ ) и образующихся с их участием других окисляющих агентов (атомарного кислорода, гидроксил-радикалов, гипохлорит-ионов и т.п.). При этом молекулы капсулы разрушаются, но это не сказывается на жизнеспособности клетки и она, как правило, успевает синтезировать и выделять новые компоненты капсулы. Тем самым жизненно важные структуры находящейся под капсулой клеточной стенки остаются неповрежденными. Кроме того, некоторые патогены (например, возбудитель гонореи Neisseria gonorrhoeae) способны активно противостоять действию кислородного взрыва за счет выделения связывающего надпероксидный ион фермента – супероксиддисмутазы (надпероксиддисмутазы). Во-вторых, если капсула сохраняется, то и кислороднезависимые механизмы инактивации бактерий в фаголизосомах становятся менее эффективными. В частности, разрушающий муреин клеточных стенок бактерий фермент лизоцим не достигает субстрата, а дефензины (ранее их называли катионные белки) не достигают мембраны бактериальной клетки, с которой они должны взаимодействовать. Разрушение компонентов капсулы гидролитическими ферментами лизосом может также компенсироваться синтезом бактериальной клеткой новых составляющих капсулу молекул. Поэтому наступает своеобразное временное равновесие между инактивирующими действиями фагоцита и защитными действиями патогена, которое может длиться достаточно долго. Медики и иммунологи называют такое состояние незавершенный фагоцитоз и считают его одной из причин перехода некоторых болезней из острой формы в хроническую.

Учитывая все это, можно сказать, что одним из путей проникновения патогенных микроорганизмов через слизистые оболочки является перенос их во внутреннюю среду тканевыми макрофагами, происходящий по следующей схеме. Оказавшийся на поверхности слизистой оболочки макрофаг поглощает путем фагоцитоза бактериальную клетку и пытается разрушить ее для осуществления дальнейшего процессинга антигенов бактерии. При этом макрофаг перемещается в ближайшие лимфоидные органы для последующего представления процессированных антигенов иммунокомпетентным клеткам. Но если патоген сохраняет жизнеспособность внутри фаголизосомы, то в дальнейшем при гибели этого лейкоцита он может освободиться и оказаться во внутренней среде организма в свободном состоянии.

Для некоторых возбудителей болезней желудочно-кишечного тракта показана способность проникновения внутрь клеток эпителия кишечника. В частности, представители рода Shigella и некоторые штаммы энтеропатогенных Escherichia coli после закрепления на слизистой оболочке могут, взаимодействуя с мембранными белками, вызывать эндоцитоз у клеток эпителия в местах своего прикрепления. Если находящиеся в фагосоме бактериальные клетки получают возможность размножаться, через некоторое время поглотившая их клетка гибнет (вероятно, вследствие действия токсинов, но этот процесс пока еще недостаточно изучен). Это приводит к формированию изъязвлений слизистой и способствует дальнейшему проникновению (инвазии) патогена во внутреннюю среду. Поскольку в таких случаях первоначально имеет место проникновение в клетки, этот путь заселения патогеном внутренней среды хозяина рассматривается некоторыми авторами как пенетрация.

Однако, большинство патогенов, способных проникать через неповрежденные покровы, используют истинные факторы инвазии, к которым относят ферменты, способные разрушать межклеточное вещество тканей. Примерами таких ферментов являются гиалуронидазы, коллагеназы, эластазы и нейраминидазы, продуцируемые многими болезнетворными бактериями. Как правило, синтез и секреция таких ферментов находится под контролем чувства кворума (quorum sensing control) и начинается только при определенной плотности бактериальной популяции, то есть, фактически, при условии успешно прошедшей для патогена стадии колонизации.

Субстратом для гиалуронидазы как гидролитического фермента является аморфный компонент плотных волокнистых соединительных тканей – полисахарид гиалуроновая кислота. Коллагеназа и эластаза – это протеазы, способные разрушать окруженные гиалуроновой кислотой белковые фибриллы в этих же тканях. Действуя совместно, эти ферменты способны полностью разрушить межклеточное вещество соединительной ткани и тем самым обеспечить патогену доступ к лежащим под кожей или под базальными мембранами слизистых оболочек тканям и органам.

Нейраминидазы (они же сиалидазы) также способствуют разрушению механического барьера на пути проникающего извне патогена. Эти ферменты разрывают кетосвязь между нейраминовой (сиаловой) кислотой и другими мономерами углеводных цепей гликопротеинов, входящих в состав гликокаликса клеток млекопитающих. Показано, что при массированном воздействии нейраминидазы эукариотические клетки теряют значительную часть гликокаликса, что резко снижает их способность связываться с молекулами межклеточного вещества соединительных тканей. Это, в свою очередь, делает дерму более проницаемой для инвазирующего микроорганизма. Кроме того, такие частично лишенные гликокаликса клетки становятся более чувствительными к действию различных повреждающих факторов, в том числе и продуцируемых патогенами. Нейраминидаза имеет существенное значение и при проникновении патогенов через неповрежденные слизистые оболочки – при разрушении гликокаликса соединяющие клетки эпителия элементы цитоскелета становятся более доступными для действия протеолитических ферментов патогенных бактерий, в результате чего сплошной слой эпителия, например, кишечника превращается в разрозненные клетки.

Здесь следует подчеркнуть, что для воздействия непосредственно на клетки эпителия патогенам необходимо преодолевать слой постоянно выделяемой слизи. Основным органическим компонентом слизи является гликопротеины муцины, обеспечивающие вязкость секретам эпителиальных клеток. Углеводные компоненты образующихся в организме млекопитающих муцинов не одинаковы, но все они обеспечивают защиту полипептидной цепи муцина от протеолиза. В частности, муцины слизистых желудочно-кишечного тракта делят на фукомуцины и сиаломуцины, исходя из того, какой углевод является основным в их олигосахаридных компонентах. В сиаломуцинах основу углеводных цепочек составляет сиаловая (нейраминовая) кислота, и в этом случае патогенам помогает пробиваться через слизь уже упоминавшаяся нейраминидаза. Это позволяет некоторым авторам применять к нейраминидазам название муциназы. Однако, в секретах слизистых оболочек присутствуют и фукомуцины, где углеводный компонент представлен в основном полимеризованной фукозой. Для расщепления таких ослизняющих веществ определенные патогены образуют муциназы, не действующие на гиалуроновую кислоту соединительных тканей. В силу этого в медицинской литературе муциназы могут упоминаться как отдельные факторы инвазионности.

В определенном смысле к факторам инвазионности следует отнести и специфические протеазы некоторых бактерий, способные эффективно расщеплять иммуноглобулины классов IgA и IgM. Как известно, эти антитела присутствуют в секретах слизистых оболочек и экзокринных желез организма при развитии первичных и вторичных иммунных ответов и существенно повышают защитные функции. В частности показано, что инфицирующие дозы штаммов Nesseria gonorrhoeae, обладающих способностью образовывать IgA-протеазу, ниже, чем у штаммов, ее не образующих.

Помимо преодоления непроницаемости покровов многим патогенам необходимо обеспечивать и свое распространение уже внутри макроорганизма. Для этого им приходится преодолевать не только соединительно-тканные барьеры, для чего используются уже упоминавшиеся гиалуронидазы, эластазы, коллагеназы и нейраминидазы, но и такие ферменты, как коагулазы и фибринолизины. Эти факторы инвазионности действуют против системы кровообращения, причем механизм их действия прямо противоположен – коагулазы способствуют свертыванию крови внутри кровеносных сосудов, а фибринолизины, наоборот, растворению образовавшихся сгустков.

Коагулазы являются протеазами, способными активировать превращение тромбиногена (протромбина) в тромбин. Причем у таких патогенных бактерий как Staphylococcus aureus образуются две коагулазы, которые, действуя немного по-разному, дают одинаковый конечный результат – образование фибринового сгустка. Одна из этих коагулаз секретируется бактериями в окружающую среду и условно называется свободная коагулаза стафилококка. Она активирует плазматический фактор свертывания крови VII, который обеспечивает превращение протромбина в тромбин, что и приводит в конечном итоге к образованию фибриновых нитей. Вторая стафилококковая коагулаза является мембрансвязанной и срабатывает при контакте плазмы крови непосредственно с клетками патогена (поэтому ее называют клеточной). Она запускает процесс свертывания крови без участия фактора VII.

Считается, что оба способа образования фибрина направлены на защиту патогена от фагоцитирующих клеток – фибриновые нити, образованные свободной коагулазой, препятствуют хемотаксическому перемещению фагоцитов, а образующийся на поверхности бактериальной клетки фибрин маскирует молекулы, которые должны узнаваться рецепторами фагоцитов.

Фибринолизины патогенных бактерий представляют собой ферменты, способные превращать плазминоген в плазмин, под влиянием которого начинается растворение фибриновых сгустков. Одним из примеров фибринолизинов является продуцируемая патогенными стрептококками стрептокиназа, на основе которой сделаны лекарственные препараты противотромбозного действия, используемые при ишемической болезни сердца и вызванной различными причинами повышенной свертываемости крови.

Считается, что патогенные бактерии используют коагулазы и фибринолизины последовательно и поочередно. Первоначально с помощью коагулаз возбудитель нарушает кровообращение в местах своей локализации, что снижает количество приносимых кровью гуморальных и клеточных защитных факторов. Это позволяет внедрившимся во внутреннюю среду патогенам эффективней наращивать свою численность. При достижении высокой плотности популяции в местах первичной локализации патоген стремится к распространению, и на этом этапе использует фибринолизины для разрушения фибриновых барьеров, образовавшихся вокруг пораженного участка. В определенных ситуациях патогены получают таким образом возможность выходить непосредственно в кровяное русло и быстро распространяться по организму хозяина за счет кровотока – возникают бактериемия или еще более тяжелое состояние, известное как сепсис.

Выживанию во внутренней среде и распространению способствуют и все факторы патогенности, работающие против защитных механизмов иммунной системы. Достаточно часто непосредственный эффект действия этих факторов не проявляется в виде каких-либо специфических симптомов на уровне целостного организм, но зато повреждающее действие других факторов патогенности проявляется в большей степени. Например, введение подопытным животным белка М из клеточной стенки стрептококков не дает видимых эффектов, однако совместное введение этого же белка и бактерий в дозе ниже инфицирующей, даст начало инфекционному процессу. Фактически получается, что стрептококковый М-протеин делает бактерии более агрессивными, что в свое время и послужило основанием для того, чтобы назвать такие факторы патогенности агрессинами или факторами агрессивности. Однако по мере выяснения причин такого эффекта стало понятно, что дело здесь не в усилении бактериальных факторов, а в ослаблении защитных барьеров макроорганизма. К настоящему времени установлено, что М-протеин резко снижает эффективность фагоцитоза благодаря особенностям своего строения.

Этот белок состоит из двух одинаковых фибриллярных субъединиц длиной около 500 аминокислотных остатков, закрепленных своим С-концом в пептидогликановом слое клеточной стенки стрептококков. Сравнение структуры М-протеинов стрептококков различных штаммов Styreptococcus pyogenes серогруппы А (к этой серогруппе относится большинство клинически значимых вариантов стрептококков) показало, что различия в аминокислотном составе наблюдаются только на N-концевых участках молекул, наиболее удаленных от поверхности клеточной стенки. Эти участки получили название вариабельный домен А. Находящиеся ниже участки молекул отличаются меньшим разнообразием и, хотя они не абсолютно одинаковы у стрептококков различных штаммов, все они обладают способностью связывать фибриноген плазмы крови млекопитающих. Это так называемый полуконсервативный домен В. Два следующих домена С и D являются высоко консервативными и обладают сродством к регуляторному белку из системы комплемента – фактору Н, который способствует распаду С3-конвертазы альтернативного пути активации системы комплемента.

Именно благодаря доменам В,С и D стрептококки группы А уходят из под действия первичных защитных барьеров макроорганизма – системы комплемента и фагоцитоза. Конкретно фактор Н препятствует активации системы комплемента по альтернативному пути и одновременно существенной для фагоцитоза опсонизации белком С3b из системы комплемента, а присоединившийся к домену В фибриноген закрывает антигенные детерминанты, к которым могли бы присоединяться действующие как опсонины иммуноглобулины класса G, имеющиеся в организме после иммунных ответов на воздействие постоянно живущих на слизистой оболочке дыхательных путей стрептококков собственной микробиоты и уже вызывавших ранее болезни попадающих извне штаммов.

Ко всему вышесказанному можно добавить, что у некоторых штаммов стрептококков обнаружена способность формировать капсулу, содержащую гиалуроновую кислоту, являющуюся обычным компонентом межклеточного вещества плотных соединительных тканей млекопитающих. Фактически такая капсула также является факторам агрессивности, поскольку маскирует стрептококков под ткани макроорганизма и тем самым также защищает от фагоцитоза. Капсулы такого состава формируются стрептококками только в определенных ситуациях и могут появляться и исчезать в зависимости от этапа инфекционного процесса. Установлено, что такая капсула препятствует адгезии стрептококков на поверхности эпителиальных клеток, поэтому на этапе контакта с эпителием она может растворяться под действием секретируемой бактериями гиалуронидазы, которая ранее рассматривалась только как самостоятельный фактор патогенности деструктивного действия.

Фактически, защита от такого возбудителя определяется развитием нового иммунного ответа к поверхностным антигенам уже этого конкретного штамма, для чего требуется около 7-10 дней. А как указывалось выше, доступный для действия антител N-концевой домен М-протеина сильно вариабелен, и вариабельность эта, похоже, еще не исчерпана. По данным на 2000 год было выявлено около сотни различных М-серотипов стрептококков группы А, но уже в 2012 году их количество превысило 200.

Это объясняет две важных для нас вещи – почему мы поражаемся болезнями стрептококковой этиологии многократно и почему не удается создать антистрептококковую вакцину широкого применения.

Как видно из приведенных выше примеров, название агрессины достаточно условно – ведь на самом деле не увеличивается сила воздействия каких-либо факторов патогенности возбудителя (то есть он не становится более сильным, более агрессивным), но, тем не менее, это название прижилось и достаточно широко используется в современной медицинской микробиологической литературе.

Помимо уже рассмотренного М-протеина стрептококков к агрессинам относят поверхностные антигены других бактерий (протеин А стафилококков, липополисахариды клеточных стенок и капсул грамотрицательных бактерий), дающие также в конечном результате снижение эффективности фагоцитоза.

Установлено также, что некоторые поверхностные антигены бактерий могут влиять на эффективность действия еще одного конститутивного защитного механизма млекопитающих – системы комплемента. В частности, наличие в наружном слое клеточной стенки грамотрицательных бактерий липополисахаридов с длинными боковыми полисахаридными цепями существенно снижает литическое действие комплемента. Это объясняют тем, что такие цепи связывают молекулы С3b и иммуноглобулины классов IgG и IgM на значительном расстоянии от цитоплазматической мембраны, из-за чего формирующиеся в результате активации комплемента атакующие мембрану комплексы не соприкасаются с ней и, фактически, комплемент расходуется в холостую. Для грамположительных бактерий показан несколько иной механизм ингибирования действия системы комплемента поверхностными (капсульными) антигенами. Например, у Staphylococcus aureus в составе капсульного вещества присутствуют сиаловые кислоты, которые связывают белок С3b системы комплемента таким образом, что он взаимодействует с фактором Н гораздо эффективнее, чем с фактором В, что приводит к ферментативному расщеплению С3b фактором I.

Реально относить к агрессинам можно и уже упоминавшиеся выше протеазы, способные расщеплять антитела – в этом случае снижается эффективность действия гуморальных защитных барьеров.

Следует отметить, что иногда к агрессинам относят и те факторы, для которых после их открытия еще не удалось установить механизм их действия. Дело в том, что при изучении патогенных бактерий достаточно часто могут возникать ситуации, когда становится известно о влиянии продукта того или иного гена на вирулентность, но о том, как именно влияет этот белок на ход инфекционного процесса, данных еще не получено. Подтверждая роль такого белка в патогенезе, его могут вводить совместно с неспособными продуцировать этот белок бактериями и получать эффект усиления вирулентности. Фактически, на этом этапе его изучения данное вещество проявляет себя как агрессин, однако по мере более детального его изучения его могут отнести к какой-либо другой группе факторов патогенности и вирулентности.

Рассмотрение факторов патогенности и вирулентности бактерий следует закончить описанием наиболее известных и наиболее изученных факторов, получивших еще в конце 19-го века название бактериальные токсины. Собственно говоря, именно открытие этих веществ позволило на заре развития медицинской микробиологии провести грань между обычными и болезнетворными бактериями. Например, симптомы дифтерии уже в 90-х годах 19-го века удалось связать с определенной субстанцией, выделяемой Corynebacterium diphtheria в культуральную среду, причем штаммы, неспособные к продукции такого вещества оказывались фактически авирулентными. Более того, введение в организм болеющих людей антител, взятых из крови животных, предварительно получавших инъекции такой субстанции, приводило к их излечению. Это явно свидетельствовало о том, что не сами бактерии, а выделяемое ими вещество пагубно действует на заболевшего, убивая сначала клетки его слизистых оболочек, а затем и весь организм. Поскольку издавна любые способные приводить к смерти вещества считали ядами (т. е. токсинами), выделяемую возбудителем дифтерии субстанцию также стали называть токсином.

По мере того, как подобные губительно действующие вещества обнаруживали у других болезнетворных бактерий, становилось понятным, что токсины разных бактерий не одинаковы, и, более того, одни и те же бактерии могут образовывать несколько токсинов. Причем эти токсины могут отличаться как по характеру их действия на организм хозяина, так и по способам их образования бактериями.

По мере установления того, на какую ткань, орган или систему органов организма-хозяина преимущественно действует тот или иной токсин, появилось разделение на кровяные токсины (действующие на клетки крови), дермонекротические токсины (действующие на эпителиальные и соединительные ткани), нейротоксины (действующие на нервную систему). Иногда названия конкретному токсину давали по наиболее характерному симптому вызываемого им поражения – например, отечный токсин сибиреязвенных бактерий. Однако для такого подхода к классификации всех известных к концу первой четверти 20-го века бактериальных токсинов явно не хватало достоверных данных, что, вероятно, послужило причиной того, чтобы попытаться построить классификацию, опираясь на сведения о характере образования этих факторов патогенности.

В частности, оказалось, что не всегда бактериальные токсины выделяются из клеток в окружающую среду. Как оказалось, во многих случаях токсическое действие может оказывать не культуральная жидкость, а осажденные из нее бактериальные клетки. Причем то, что это не образование клетками тех же самых секретируемых в культуральную жидкость токсинов, подтверждалось токсическим действием клеток, убитых нагреванием или действием химических веществ, и, более того, отдельных фракций разрушенных клеток бактерий. Все эти сведения послужили основанием для условного разделения бактериальных токсинов на экзотоксины и эндотоксины. Этот подход оказался более плодотворным и до настоящего времени построенная на этих принципах классификация считается основной.

Как оказалось, послужившая основанием для наименования групп локализация токсина достаточно хорошо коррелирует с еще несколькими свойствами (табл. 2).

Таблица 2

Дата добавления: 2014-01-06