Общие свойства токсинов патогенных бактерий

Свойство	Наличие и характер свойства у
эндотоксинов	экзотоксинов
Химическая природа	Липополисахариды, иногда с белковыми компонентами, мол. масса 100 - 900 кДа	Белки, мол. масса 10 - 900 кДа
Локализация	Связаны с бактериальной клеткой	Выделяются в среду
Уровень токсичности	Различный, но в целом менее токсичны, чем экзотоксины	Как правило, высокотоксичны
Избирательность действия	У большинства выражена слабо	Поражают определенные органы и ткани
Характер действия	Различный	Как правило, ферментативное воздействие
Отношение к температуре	Как правило, термостабильны	Как правило, термолабильны
Иммуногенность	Возникающие при иммунном ответе на введение очищенного токсина антитела реагируют с клеточными антигенами патогена	Возникающие при иммунном ответе на введение очищенного токсина антитела не реагируют с клеточными антигенами патогена
Получение анатоксинов стандартными методами	Под действием формалина и температуры обезвреживаются частично, вследствие чего получение анатоксинов стандартными методами, как правило, невозможно	Под действием формалина в концентрации 0,3 - 04% и температуры 38^0- 50^0С теряют токсичность при сохранении основной антигенной структуры (получение анатоксинов возможно)

В последней четверти 20-го века делались попытки сделать такую классификацию более подробной. В частности, в Советском Союзе некоторые медицинские микробиологи придерживались тенденции разделения бактериальных токсинов на классы, которые обозначали буквами латинского алфавита. В основу была положена все та же локализация обладающего токсическим эффектом вещества, но в отдельный класс выделяли некоторые компоненты капсул или наружных слоев бактериальной клеточной стенки, которые могут отделяться от клетки без ее разрушения.

По такой классификации в класс А входят токсины, полностью секретируемые из клеток, то есть типичные экзотоксины со всеми характерными для них свойствами. Примерами таких токсинов могут быть холероген, вырабатываемый Vibrio cholerae, a-, b-,g-,d- гемолизины Staphylococcus aureus, дермонекротоксин Corynebacterium diphtheriae, отечный и летальный токсины Bacillus anthracis.

Класс В включает токсины, частично связанные с клеткой, то есть те вещества, которые могут вымываться из поверхностных структур бактериальных клеток. Таковыми считают лабильный токсин Bordetella pertussis, a-токсин Clostridium novyi, тетаноспазмин Clostridium tetani, нейротоксин Clostridium botulinum и ряд токсинов других видов бактерий.

К классу С относят вещества, попадающие в ткани хозяина только при разрушении клеток патогена, то есть типичные эндотоксины. Среди них энтеротоксин Shigella dysenteriae, «мышиный токсин» Yersinia pestis и множество других токсинов грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Благодаря успехам молекулярной биологии и препаративной биохимии в конце 20-го – в начале 21-го века стали быстро накапливаться сведения о механизмах действия бактериальных токсинов на клеточном и молекулярном уровнях. Это дало основания для попыток создания классификации на основе новых принципов: токсины пытаются классифицировать исходя из их молекулярной структуры, их мишеней в эукариотических клетках и характера воздействия на эти мишени, а также исходя из того, какая система секреции обеспечивает выделение этих токсинов из бактериальной клетки. Более или менее удачно все эти три подхода удается применить для группирования экзотоксинов, в то время как эндотоксины пока рассматривают как единую группу.

Следует учесть, что такая классификация (в отличие, например, от разделения микроорганизмов на систематические группы) достаточно условна и не является общепризнанной. В частности, в зависимости от подхода и предпочтений тех или иных авторов, один и тот же токсин может быть отнесен к различным группам, и это следует учитывать при чтении соответствующей литературы.

По современным представлениям экзотоксины следует разделять исходя из путей их секреции бактериальной клеткой. Здесь следует вспомнить, что для любых бактерий основой их существования является выделение белковых молекул в окружающую среду. Большинство таких молекул используется бактериями для обеспечения процесса питания (гетеротрофы расщепляют секретируемыми ферментами макромолекулярные органические соединения до мономеров, авто- и гетеротрофы используют определенные белки для захвата и транспорта определенных ионов и молекул в клетку) и антагонистических взаимоотношений с конкурентами за место и источники пищи (выделение бактериоцинов). Поэтому практически все бактерии обладают теми или иными системами секреции, которых к настоящему времени описано, как минимум, семь. Эти системы принято обозначать римскими цифрами с употреблением слова «тип», например система секреции типа IV, или иногда в англоязычной литературе используют аббревиатуры с применением арабских цифр – T4SS (сокращение от «a type IV secretion system»), поскольку римские цифры в таких аббревиатурах плохо читаемы. Строение и функционирование систем секреции применительно к выделению факторов патогенности будут описаны ниже (стр.?? -??), здесь же о них упоминается для пояснения названий групп экзотоксинов бактерий.

Итак, по характеру секреции экзотоксины условно разделяют на типичные экзотоксины (секретируются посредством так называемых «общих» систем секреции типа I или типа II, которые имеются как у патогенных, так и у непатогенных бактерий), цитотоксины типа III (секретируются через систему типа III), цитотоксины типа IV-VII (секретируются с помощью одной из систем от четвертой до седьмой).

По характеру действия на ткани хозяина типичные экзотоксины разделяются на: 1) токсины, действующие на мишени внутри клеток организма-хозяина; 2) токсины, повреждающие мембраны хозяйских клеток или их наружные компоненты; 3) токсины, действующие на компоненты межклеточного вещества тканей.

Общим для всех экзотоксинов свойствомявляется то, что, в отличие от цитотоксинов типа III или цитотоксинов типа IV, они обязательно попадают в окружающую бактериальную клетку среду и какое-то время находятся в свободном состоянии. (Это, кстати, дает возможность получения их в чистом виде из культуральной жидкости при выращивании таких патогенов в культуре).

Далее токсины внутриклеточного действия взаимодействуют со специфическими для них поверхностными молекулами эукариотических клеток и вызывают эндоцитоз в местах прикрепления. Такой способ проникновения в клетку хозяина определяется четвертичной структурой токсина: подавляющее большинство токсинов этой подгруппы представляют собой сочетание двух типов субъединиц. Субъединицы первого типа обозначаются как А-компонент, от английского слова activity (активность), поскольку именно эта часть токсина оказывает непосредственное повреждающее воздействие на внутриклеточную мишень. Субъединицы второго типа обозначены буквой В также в соответствии с выполняемой функцией – название происходит от английского слова binding (связывание). В-субъединицы обладают сродством к определенным веществам на поверхности конкретных эукариотических клеток и фактически определяют специфичность действия таких токсинов на уровне организма. Кроме того, для ряда токсинов показано, что В-субъединицы также способствуют инициации фагоцитоза и далее выведению А-субъединиц из эндосом в цитоплазму клетки хозяина, образуя поры в стенке эндосомы.

Такое функционирование частиц А и В было продемонстрировано прямыми экспериментами для ряда АВ-токсинов различных видов бактерий. Например, воздействие на чувствительные к данному токсину клетки отдельно А- или В-субъединицами не дает никакого эффекта. В то же время доставка этих же субъединиц А в цитоплазму изначально нечувствительной к такому токсину клетки другим путем (например, с помощью порообразующих токсинов, о которых будет сказано ниже) дает выраженное характерное для этого токсина поражение. При создании химерных молекул, сочетающих в себе В-субъединицы одного токсина и А-субъединицы другого эффект действия наблюдается на тех клетках, к рецепторам которых специфичен именно В-компонент и которые в норме не повреждаются токсином, из которого взят компонент А.

Количество субъединиц А и В в различных АВ-токсинах не одинаково. Например, в токсине сибиреязвенных бактерий Bacillus anthracis две субъединицы А и одна субъединица В, в токсине Vibrio cholera или в токсине Bordetella pertussis часть А объединена с пятью частями В, а токсине Corynebacterium diphtheria А и В субъединицы представлены в одном экземпляре.

Входящие в АВ-токсины субъединицы А обладают различной активностью и различной специфичностью. Часть токсинов представляют собой ферменты, которые химически модифицируют внутриклеточные белки эукариот путем переноса на них различных химических групп. Например, дифтерийный токсин, холерный токсин и экзотоксин А Pseudomonas aeruginosa осуществляют АДФ-рибозилирование, катализируя перенос АДФ-рибозы из никотинамиддинуклеотида (НАД) на белок-мишень, так называемые большие клостридиальные токсины осуществляют гликозилирование мишеней, а активная часть дермонекротических токсинов бордетелл их глютаминирует. Все эти химические модификации изменяют функциональную активность белка мишени, что и приводит в конечном итоге к изменению жизнедеятельности клетки или ее гибели.

Изменение активности внутриклеточных белков может быть также обусловлено деамидированием аминокислотных остатков в их цепи (осуществляется цитотоксическим некротизирующим фактором некоторых энтеропатогенных штаммов E.coli) или прямым расщеплением полипептидной цепи (летальный фактор Bacillus anthracis и нейротоксины Clostridium botulinum и Clostridium tetani являются металлосодержащими протеазами).

Помимо белков мишенями для бактериальных токсинов в клетке хозяина могут быть и нуклеиновые кислоты. Такие токсины с прямым действием на ДНК встречаются значительно реже протеинотропных токсинов. В частности, более или менее изученными токсинами такого действия являются летальные растягивающие токсины (cytolethal distending toxins – CDTs), продуцируемые некоторыми штаммами энтеропатогенных E.coli, Haemophilus ducrej, Shigella dysentheria, Salmonella entirica и Campylobacter upsaliensis. Они обладают свойствами ДНКазы I и способны расщеплять ДНК в период ее репликации, растягивая тем самым клеточный цикл во времени и ограничивая переход к собственно делению.

В зависимости от того, какая мишень повреждается активной частью внутриклеточно действующих токсинов, в клетках эукариот наблюдаются различные эффекты. Некоторые авторы в своих обзорах пытаются разделять токсины данной подгруппы именно по этому принципу. В частности, действующие на нервные клетки токсины (нейротоксины), продуцируемые Clostridium tetani и Clostridium botulinum, рассматривают отдельной группой, как токсины, нарушающие внутриклеточный везикулярный транспорт веществ. Мишенями для этих токсинов являются интегрированные в мембраны эндоплазматического ретикулюма белковые молекулы (такие как VAMP – vesicule-associated membrane protein или SNAP-25 – synaptosomal-associated protein с молекулярной массой 25 kD), которые необходимы для правильного объединения внутриклеточных мембранных образований (например, элементов комплекса Гольджи) между собой и с наружной цитоплазматической мембраной. Как известно, в большинстве случаев у высших животных для передачи нервного импульса между нервными клетками или нервными и мышечными клетками осуществляется выброс нейромедиатора в синаптическую щель. Нейромедиатор в нервных клетках образуется заранее и накапливается в соответствующих мембранных везикулах. При необходимости передачи сигнала эти везикулы должны сливаться с пресинаптической мембраной. Однако, в результате действия вышеупомянутых бактериальных токсинов этот процесс нарушается, что и приводит на уровне организма либо к вялому параличу (при ботулизме), либо к спастическому параличу (при столбняке).

Отдельной группой по механизму действия рассматривают экзотоксины, способные изменить состояние цитоскелета эукариотической клетки. Мишенями для таких токсинов являются либо непосредственно структурный белок цитоскелета актин, либо регуляторные молекулы, обеспечивающие перестройки актиновых нитей в ходе необходимых для жизнедеятельности клетки процессов (внутриклеточный везикулярный транспорт, эндо- и экзоцитоз и т.п.). Примерами таких токсинов могут служить большие бинарные токсины различных видов рода Clostridium и токсины С3stau2 и EDIN (e pidermal cell d ifferentiation in hibitor), синтезируемых некоторыми штаммами Staphylococcus aureus. Химически модифицируя регуляторные молекулы динамических изменений цитоскелета, эти токсины в конечном итоге приводят к изменению формы эпителиальных клеток, отсоединению их друг от друга и разбалансировке процессов восстановления слизистых оболочек или эпидермиса.

Еще одной группой при классификации экзотоксинов внутриклеточного действия являются токсины, изменяющие тем или иным способом активность метаболических путей эукариотической клетки. В частности, А-субъединица дифтерийного токсина АДФ-рибозилирует фактор элонгации 2, который необходим эукариотической клетке для нормального перемещения рибосомы по цепи информационной РНК в процессе биосинтеза белка, что и приводит клетку к гибели. Следующий пример – холерный токсин. Его активная субъединица АДФ-рибозилирует один из G-белков, контролирующих активность аденилатциклазы – фермента, от которого зависит образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). На уровне клетки это приводит к разбалансировке перемещения молекул через наружную цитоплазматическую мембрану и выбросу молекул воды в окружающее клетку пространство, а на уровне организма при холере – к мощной диарее и смерти больных из-за резкого обезвоживания организма.

Особую группу составляют токсины, действующие на активность митоходрий и в конечном итоге приводящие клетку к гибели по схеме апоптоза (апоптоз-индуцирующие токсины). Примерами таких токсинов могут быть вакуолизирующий токсин VacA Helycobacter pylori и PorB-токсин Neisseria gonorrhoeae. Эти и близкие к ним токсины собраны пока в одну группу по основным конечным эффектам их действия на эукариотические клетки. Механизмы их действия и конкретные мишени для А-субъединиц этих токсинов интенсивно исследуются в последние годы, но полученные пока сведения не дают возможности точно описать причины, приводящие к объединяющему их в одну группу цитопатическому эффекту.

Экзотоксины, повреждающие мембраны хозяйских клеток или их наружные компоненты (то есть не проникающие внутрь клетки организма-хозяина), также пытаются разделить на группы исходя из характера их действия и мишеней для них на поверхности эукариотических клеток. Одна из таких групп объединяет токсины, способные встраиваться в наружную цитоплазматическую мембрану и образовывать в ней поры различного размера (так называемые порообразующие токсины – pore-forming toxins). Их отличительной чертой является способность олигомеризоваться после их секретирования бактериальной клеткой с образованием кольцеподобных структур различного диаметра. Эти структуры образуются при непосредственном контакте с определенными молекулами на наружной поверхности мембраны эукариотических клеток и, с учетом того, что формирующие их токсины обладают амфифатическими свойствами (имеют гидрофобные и гидрофильные участки), такой комплекс погружается в мембрану, прободая ее насквозь. Результатом этого процесса становится развитие осмотического дисбаланса в атакованной клетке. Условно токсины этой группы делят на образующие малые гидрофильные поры около1,5 нм и (например, α-токсин Staphylococcus aureus и аэролизины, образуемые некоторыми видами патогенных для животных Aeromonas) и токсины, образующие кольца с внутренним диаметром около 35 нм (например О-стрептолизин Streptococcus pyogenes). Для формирования малых пор обычно объединяется до семи молекул токсина, имеющие поры большого диаметра структуры могут насчитывать до 50 мономеров. Различаются эти токсины и по рецепторным для них молекулам в мембранах клеток. Образующие малые поры токсины, как правило, прикрепляются к гликозилфосфатидилинозитол-заякоренным белкам (GPI-anchored proteins), которые в значительном количестве имеются на мембранах большинства клеток животных. Это объясняет способность ряда таких токсинов (например, аэролизинов) действовать в пикомолярных концентрациях на широкий круг хозяев. В тоже время образующие большие поры токсины, как правило, являются холестерол-зависимыми, то есть формируют пору только при наличии на мембране клетке молекул холестерола, однако существует мнение, что холестерол не является собственно рецептором, а эту роль играют какие-то из белков, способствующих прикреплению холестерола к поверхности мембраны.

Еще одну группу поверхностно действующих экзотоксинов составляют фосфолипазы, способные непосредственно разрушать липидный бислой мембраны. Такие токсины образуются многими патогенными бактериями, способными вызывать лизис эритроцитов (то есть гемолиз), из-за чего их часто называют гемолизинами. Если такие токсины способны растворять и мембраны лейкоцитов, их могут называть лейкоцидинами. Следует отметить, что наиболее типичные токсины такого действия – это так называемые фосфолипазы С (иногда называемые лецитиназами), субстратом для которых являются не собственно фосфолипиды мембраны, а фосфатидилинозитол, заякоривающий многие мембранные белки в липидном бислое. Его ферментативное расщепление приводит к вымыванию мембранных белков и в местах с их высокой плотностью мембрана не может поддерживаться как единый билипидный слой. Из-за этого полное название таких токсинов – фосфатидилинозитол-специфические фософлипазы (в английской аббревиатуре – PI-PLC).

Отдельно рассматриваются экзотоксины, не нарушающие целостности мембраны, но способные разрушать некоторые компоненты гликокаликса клеток животных. К таковым относят нейраминидазы, действие которых уже описано в разделе фактры пенетрации и инвазии (стр.?? -??), и сфингомиелиназы, расщепляющие сфингомиелин до керамида и фосфохолина. Как считается, основной негативный эффект расщепления сфингомиелина бактериальными сфингомиелиназами заключается не в дестабилизации поверхностных структур клетки, а в действии керамида, являющегося одним из вторичных посредников в передаче сигналов внутри эукариотических клеток. Предполагается, что совокупность негативных изменений в состоянии подвергшихся действию сфингомиелиназы клеток - это результат действия повышенных концентраций керамида.

Токсины, действующие на компоненты межклеточного вещества тканей, в большинстве своемуже описаны в разделе факторы инвазии и пенетрации (стр.?? -??). К ним относятся гиалуронидазы, коллагеназы и эластазы, ферментативно разрушающие компоненты межклеточного вещества плотных волокнистых соединительных тканей. Рассмотрение их как факторов токсического действия объясняется тем, что они выделяются бактериями не только на стадиях колонизации и проникновения во внутреннюю среду хозяина, но и на этапе разгара инфекционной болезни. Например, при поражениях кожи, вызываемых стафилококками и стрептококками (фурункулы, карбункулы, абсцессы), при развитии вызываемой клостридиями газовой гангрены, при кожных формах сибирской язвы или чумы эти ферменты проявляют себя как факторы патогенности, определяющие развитие основных симптомов болезни. Как правило, эти вещества перемещаются из места локализации клеток возбудителя в еще здоровую ткань путем диффузии и, вызывая в ней дегенеративные и некротические изменения, подготавливают ее для заселения размножающимися бактериями. Поскольку пораженная такими ферментами ткань (а действуют они обычно в сочетании с поражающими клетки экзотоксинами) фактически деструктируется и отмирает (некроз), их и рассматривают как токсины некротического действия.

К этой же группе токсинов относят и ферменты, способные влиять на систему свертывания крови, поскольку входящие в нее белки также представляют собой компоненты межклеточного вещества крови, как ткани. Это коагулазы и фибринолизины, также подробно описанные в разделе факторы пенетрации и инвазии (стр.?? -??).

Особое внимание в последнее время уделяют бактериальным экзоферментам, способным разрушать нуклеиновые кислоты – ДНК и РНК. Об этих секретируемых бактериальных нуклеазах известно с 50-х годов 20-го века, но их роль в патогенезе до начала 21-го века оставалась не выясненной. Однако, в 2004 году было однозначно показано, что активированные нейтрофилы млекопитающих выделяют в плазму крови и тканевую жидкость особые частицы, состоящие из белков и ДНК, причем ДНК является их основным структурным компонентом. Пространственно эти частицы представляют собой нити ДНК, покрытые белками, близкими к гистонам. Диаметр таких нитей - 15-17 нм, но через небольшие промежутки они утолщены до 25-50 нм за счет белков, обычно присутствующих в первичных (эластаза, миелопероксидаза, катепсин G) и вторичных (лактоферрин и желатиназа) гранулах нейтрофилов. На фотографиях, полученных с помощью электронного микроскопа, отдельные нити напоминают бусы, а вся частица, представляет собой запутанную сеть из таких нитей. Установлено, что эти частицы эффективно связывают и убивают бактерии и дезактивируют выделяемые ими токсины. Это послужило основанием для того, чтобы назвать такие частицы внеклеточными нейтрофиловыми ловушками – neutrophil extracellular traps (сокращенно NETs). В настоящее время считается, что выделяемые болезнетворными бактериями ДНКазы (например, стрептодорназы стрептококков) действительно являются факторами патогенности и вирулентности, поскольку способны разрушать NETs.

Характеризуя бактериальные токсины, приходится отдельной группой рассматривать токсины, способные вызвать токсический шок. Это связано с двумя причинами: 1) повреждающий эффект таких токсинов связан не с их конкретным повреждающим действие на какую-либо мишень, а с развитием избыточных защитных реакций макроорганизма; патологические изменения в этом случае охватывают весь организм; и 2) таким действием могут обладать как экзотоксины (т.е. секретируемые вещества), так и эндотоксины, представляющие собой компоненты клеточных стенок патогенных бактерий.

С точки зрения механизма действия наиболее типичными вызывающими шок веществами являются именно эндотоксины, поскольку по своей химической природе они не представляют собой активно действующие ферменты или действительно ядовитые вещества, способные остановить какой-либо конкретный метаболический процесс. Это обычные компоненты либо поверхностных слоев клеточной стенки грамположительных бактерий (тейхоевые и липотейхоевые кислоты), либо наружной мембраны грамотрицательных бактерий (липополисахариды). Эти химические вещества являются высоко специфичными молекулами именно для бактерий (то есть не характерны для других организмов) и поэтому для макроорганизмов они служат сигналами проникновения во внутреннюю среду чужеродных агентов. На поверхности почти всех иммунокомпетентных клеток млекопитающих (практически всех фагоцитов и большинства лимфоцитов) имеются специальные рецепторы для распознавания так называемых общих чужеродных молекул (pattern recognition receptors – PRRs). Это развившиеся и закрепившиеся в ходе эволюции многоклеточных животных белковые молекулы, располагающиеся на поверхности клеток и способные через соответствующие внутриклеточные сигнальные пути запустить общий (конститутивный) защитный ответ макроорганизма. Среди этих рецепторов есть группа так назваемых толл-подобных рецепторов (toll-like receptors - TLRs), в которую входят рецепторы для белка жгутиков бактерий флагеллина (TLR5), рецепторы для липотейхоевых и тейхоевых кислот (TLR2) и рецепторы для липополисахаридов грамотрицательных бактерий (TLR4). Следует отметить, что эти рецепторы специфичны именно к тем участкам бактериальных молекул, которые являются общими (консервативными) для всех видов бактерий. То есть через такие рецепторы иммунокомпетентные клетки получают сигнал тревоги при попадании любых бактерий и в них начинается выработка молекул, необходимых для осуществления защиты организма от инфекции. В частности, макрофаги начинают выделять интерлейкин-1 и фактор некроза опухолей α, а гранулоциты секретировать медиаторы воспаления (гистамин, кинины, эйкозаноиды). Все эти вещества усиливают двигательную активность фагоцитирующих клеток (макро- и микрофагов), интерлейкин-1 не специфически стимулирует деление В-лимфоцитов, медиаторы воспаления подготавливают сосуды кровеносной системы для развития конститутивной защитной реакции – воспаления.

Все эти события представляют собой благо для нашего организма, но только тогда, когда количество вызвавших такую общую реакцию агентов невелико. Если же количество индукторов оказывается слишком большим, возникает шоковое состояние. Его симптомами являются ощущение общего недомогания, лихорадка (периодически повторяющееся резкое повышение и понижение температуры тела), гипотензия (резкое снижение кровяного давления) и внутрисосудистая коагуляция плазмы крови. Последний из перечисленных симптомов приводит к тромбированию сосудов в различных органах (сердце, почках, надпочечниках, мозге, легких) и нарушении их функций вплоть до перехода к летальности. Одним из вариантов такого состояния является синдром Уотерхауса-Фридериксена, имеющий место при инфицировании возбудителями бактериального менингита.

Сходные в общих чертах клинические картины имеют шоковые состояния, вызванные действием токсинов других микроорганизмов, но, как правило, к ним добавляются определенные специфические черты. Например, при синдроме ошпаренной кожи, вызываемом эксфолиатинами А и В Staphylococcus aureus наблюдаются резко выраженные отечность и покраснение кожи на различных участках тела, а при шоке, вызванном стрептококковым токсином, наблюдается сыпь и шелушение кожи по всему телу.

Следует отметить, что у грамположительных кокков и ряда других патогенов способные вызвать шок токсины являются экзотоксинами, но характер их воздействия на организм в целом остается схожим с вышеописанным. В ряде случаев, рецепторы для токсинов, через которые реализуется такая реакция, еще не выявлены.

В последнее десятилетие, основываясь на механизме действия токсинов, выделяют особую группу так называемых суперантигенов. Суперантигены – это вещества, способные влиять не на конститутивные защитные механизмы, а на индуцибельную защиту, действующую вслед за конститутивной и выражающуюся в форме иммунного ответа. Как известно, иммунные ответы обладают ярко выраженной специфичностью и развиваются путем активирования лишь небольшого количества иммунокомпетентных клеток, имеющих рецепторы, специфичные к антигенам конкретного возбудителя. Этот принцип работы иммунной системы позволяет организму экономить идущие на размножение лимфоцитов и продукцию антител ресурсы, но при этом достигать желаемого конечного результата – очищения внутренней среды организма от патогена и продуктов его жизнедеятельности. Как стало понятно в последние годы, некоторые патогены могут вызывать фактически бесполезные для защиты организма иммунные ответы, ослабляя тем самым развитие иммунного ответа против себя.

Действие суперантигенов осуществляется следующим образом. В ходе развития иммунного ответа активация наивного Т-хелпера (Тх0) осуществляется только тогда, когда его Т-клеточный рецептор соответствует по конформации конкретной антигенной детерминанте, находящейся в составе комплекса белок МНС II-фрагмент чужеродного антигена на поверхности антигенпредставляющей клетки. Контакт обеих цепей Т-клеточного рецептора (и α- и β-цепи) с чужеродной антигенной детерминантой обеспечивает далее ывзаимодействие белка CD4 с белком МНС II, что и служит одним из основных сигналов для перехода наивного Т-хелпера в активированное состояние. Еще раз подчеркнем, что вступить в такое взаимодействие может только определенный Т-хелпер, у которого антигенраспознающий участок Т-клеточного рецептора (TCR) уникален и точно соответствует представляемому чужеродному антигену. Суперантиген (например один из экзотоксинов Staphylococcus aureus) обладает способностью устанавливать эффективный контакт между антигенпредставляющей клеткой и Т-хелпером, обходя специфичность Т-клеточного рецептора. Эта молекула способна присоединяться к β-цепи TCR (причем вне пределов вариабельного домена) одним своим участком, а другим участком прикрепляться к α-цепи белка МНС II на поверхности антигенпредставляющей клетки. По всей вероятности, образующийся за счет суперантигена мостик обеспечивает передачу в цитоплазму Т-хелпера сигнала, сходного с тем, который Т-лимфоцит получает при правильном, специфическом контакте. Как результат, образуется клон Т-хелперов 1 или Т-хелперов 2, который предназначен для защиты от совсем от другого антигена, то есть организм вхолостую затрачивает ресурсы. При высокой концентрации суперантигенов, множество таких ненужных иммунных ответов могут, вероятно, приводить к снижению уровня иммунных ответов (титра нужных антител) против антигенов продуцирующего суперантиген патогена.

В настоящее время интенсивно исследуются не только молекулярная структура и механизмы действия факторов патогенности. В современной медицинской микробиологии большое внимание уделяется изучению процессов образования и выделения этих факторов из клеток. В связи с этим следует рассмотреть системы секреции, характерные для патогенных бактерий.

Дата добавления: 2014-01-06