Значение апоптоза в развитии тканей и механизмах тканевого гомеостаза у человека

Апоптоз - один из фундаментальных и универсальных биологических механизмов тканевого гомеостаза, поэтому он в той или иной степени связан со всеми проявлениями жизнедеятельности тканей в норме и патологии. Особенно значима роль апоптоза в следующих процессах: (1) эмбриональном развитии; (2) удалении стареющих клеток в зрелых тканях; (3) эволюции зрелых тканей; (4) иммунных реакциях; (5) реакциях тканей на действие повреждающих факторов; (6) развитии ряда дегенеративных и инфекционных заболеваний; (7) опухолевом росте.

(1) апоптоз в эмбриональном развитии. Внутриутробное развитие сопровождается избыточным образованием огромного количества клеток, которые своевременно уничтожаются путем апоптоза. Наиболее активно этот процесс происходит в нервной системе, где механизмом апоптоза гибнет до 40-85% нейронов различных участков ЩС. Важнейшие процессы гисто- и органогенеза тесно связаны с индукцией апоптоза, развивающегося в соответствии с генетически определенной пространственной и временной программой. Апоптоз охватывает клетки в четко определенных участках формирующихся зачатков и органов на конкретных этапах их развития.

Проявлениями апоптоза в ходе развития являются регрессия частей эмбриональных зачатков и закладок органов, изменения их формы, процессы образования просвета в трубчатых органах, инволюция провизорных органов, разрыв плодных оболочек и др. Одним из механизмов действия тератогенов (от греч. teras – урод и genes – происшедший) – веществ, обусловливающих развитbе уродств, – как предполагают, сkeжит изменение расположения зон, в которых в норме происходит гибель клеток механизмом апоптоза (нарушение программы апоптоза);

(2) апоптоз стареющих клеток в зрелых тканях. Длительность жизни клеток в различных тканях варьирует в очень широких предела[ - от нескольких часов (для лейкоцитов) или нескольких суток (для клеток кишечного эпителия) до многих лет (для кардиомиоцитов и нейронов). Она определена генетически и связана с характером популяций к которым принадлежат эти клетки (см. выше). Старение клеток, независимо от скорости, с которой оно происходит, в физиологических условиях завершается апоптозом. Развитие апоптоза индуцируется, по-видимому, вследствие накопления генетических ошибок и (или) снижения чувствительности клетки к стимулирующим ростовым сигналам (в результате нарушений рецепторного аппарата).

Обычно стареющие клетки, подвергающиеся апоптозу, располагаются в тканях и органах диффузно; в некоторых органах с закономерной миграцией клеток они накапливаются в участке завершения миграции (например, в сетчатой зоне коркового вещества надпочечника). Апоптоз клеток при их естественной смерти в результате старения прослеживается в тканях с трудом из-за немногочисленности гибнущих клеток. Значительно более массовая гибель характерна для тканей, подвергающихся инволюции, в особенности, после предшествующей гиперплазии;

(3) апоптоз при инволюции зрелых тканей особенно выражен в гормонольно-зависимых органах после прекращения гормональной стимуляции. Он характерен для атрофирующихся органов половых систем (предстательной железы, придатка яичка, матки) после удаления гонад, для постлактационной инволюции молочной железы, послеродовой инволюции матки, атрофии периферических эндокринных желез (щитовидной железы, коркового вещества надпочечников) и гонад после удаления гипофиза и т.п.;

(4) апоптоз в клетках иммунной системы обеспечивает развитие и течение важнейших иммунных реакций (см. главы 8 и 9). Механизмом апоптоза гибнет большая часть лимфоцитов в центральных органах иммуногенеза, не прошедших процессы селекции (не располагающих. набором рецепторов, необходимым для осуществления их нормальной функции). Этим же механизмом погибают и В-лимфоциты с низкоафинными рецепторами в герминативном центре периферических органов иммуногенеза; он лежит в основе цитотоксического действия Т-киллеров и NK-клеток на клетки-мишени, а также возрастной и акцидентальной шволюции тимуса и других органов иммунной системы. Очевидно, что разработка методов управления процессами апоптоза может способствовать коррекции иммунных нарушений (иммунодефицитов, аутоиммунных и аллергических заболеваний и др.);

(5) апоптоз в реакции тканей на действие повреждающих факторов. Как уже указывалось выше, апоптоз развивается при умеренном повреждении клетки разнообразными факторами, которые при мощном повреждающем воздействии вызывают развитие некроза. Примером такого рода процессов служит развитие апоптоза при инфаркте миокарда – остром заболевании, которое развивается вследствие нарушения кровоснабжения участка сердечной мышцы. Хотя значительная часть клеток в очаге повреждения подвергается некрозу, в ткани, прилежащей к некротическому очагу, многие умеренно поврежденные клетки погибают механизмом апоптоза, тем самым расширяя область поражения. Она может еще более увеличиться в поздние сроки вследствие токсического действия веществ, выделяемых погибшими клетками и клетками, участвующими в формировании воспалительного инфильтрата вокруг зоны некроза. Сходная картина наблюдается при инсульте - гибели участка головного мозга. Очевидно, что эффект повреждающего действия ишемии, аноксии, различных токсинов и других факторов на ткани может быть уменьшен при воздействиях, обусловливающих торможение развития апоптоза в клетках, не получивших необратимых повреждений.

(6) апоптоз в развитии ряда дегенеративных и инфекционных заболеваний. Патологическая активация процесса апоптоза в нейронах, как предполагают, может играть важную роль в развитии таких заболеваний нервной системы, как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу-Герига) и др., которые характеризуются резким уменьшением количества нейронов в определенных участках ЦНС. Терапия этих заболеваний должна быть направлена на блокирование процессов, приводящих к развитию апоптоза в клетках нервной ткани.

Апоптоз может запускаться в клетках человека при их инфицировании бактериями и вирусами. В частности, заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) приводит к разрушению клеток иммунной и нервной систем, развивающихся клеток крови и клеток других тканей и органов механизмом апоптоза. Напротив, некоторые вирусы при заражении клеток блокируют их программу апоптоза. Так, вирус Эпштейна-Барр (вызывающий рак глотки, мононуклеоз и лимфомы) продуцирует ингибитор апоптоза, сходный с продуктом гена bcl-2, а вирус папилломы (вызывающий рак шейки матки) инактивирует ген р53. Указашые особенности необходимо учитывать при разработке новых методов лечения этих заболеваний;

(7) апоптоз в опухолевом росте. Апоптоз шрает важную роль в механизмах развития опухолей (канцерогенезе) и действия противоопухолевых препаратов.

Угнетение апоптоза может служить одним из механизмов канцерогенеза. Это предположение основано на том, что в опухолевых клетках часто инактивированы регуляторные факторы, контролирующие их состояние и запускающие программу апоптоза. В частности, для многих опухолей характерна инактивация индуктора апоптоза гена р53, см. выше) или усиленная экспрессия гена-"спасителя" bcl-2, продукт которого блокирует апоптоз. При этом клетки не только ускользают от апоптоза, но и приобретают резистентность к терапии.

Индукция апоптоза цитотоксических лимфоцитов опухолевыми клетками служит механизмом защиты некоторых опухолей от разрушения иммунной системой. Этот эффект обусловлен тем, что клетки некоторых опухолей экспрессируют на своей поверхности особый лиганд FasL см. главу 8), взаимодействие которого с соответствующим рецептором (белком Fas) на поверхности цитотоксических лимфоцитов вызывает гибель последних механизмом апоптоза. При этом клетки как бы меняются своими ролями: цитотоксические лимфоциты вместо того, чтобы уничтожать опухолевые клетки путем индукции в них апоптоза, сами оказываются их жертвой, подвергаясь апоптозу.

Индукция апоптоза как метод лечения опухолей. Установлено, что лечебный эффект при химиотерапии и радиотерапии новообразованнй обусловлен не развитием тяжелых необратимых нарушений генома опухолевых клеток (как полагали ранее), а относительно небольшими повреждениями ДНК, которые, однако, достаточны для запуска программы апоптоза в опухолевых клетках. Одним из перспективных направлений генной терапии опухолей может служить внесение в их клетки неизмененного гена р53 с целью индукции их апоптоза.

Дата добавления: 2014-01-07