Принципы химиотерапии

Диагностика злокачественных новообразований

Патологическая оценка экземпляра опухоли максимально важна в установлении диагноза, предсказании прогноза и руководстве терапией. Первый шаг в диагностике - приобретение достаточного количества материала для патологической оценки. Это часто осуществляется хирургическим путем с помощью пункционной или открытой биопсии. Получение необходимого в количественном и качественном отношении образца опухолевой ткани - наиболее важный момент. Многие центры выполняют биологические исследования опухолевой ткани.

Несмотря на быстрое появление новых диагностических методов, стандартная световая микроскопия и сопоставление с клиническими данными до сих пор являются краеугольным камнем в диагностике. Такие методы, как иммунофенотипирование, электронная микроскопия, цитогенетика, определение содержания ДНК и выявление экспрессии специфических генов, являются теперь стандартными. Ядерное магнитное сканирование и компьютерная томография часто используется в диагностике у детей с солидными опухолями, а обычные контрастные рентгенологические методы применяются менее часто, чем прежде. Эти методы очень помогают в дифференциальной диагностике, планировании хирургического и лучевого лечения, а также в оценке ответа опухоли на терапию. Более новые методы, такие как спиральная компьютерная томография, позитронная эмиссионная томография помогают установить анатомическое местоположение опухоли и способны отличать жизнеспособную ткань от мертвой опухолевой ткани.

Первичная цель химиотерапии рака состоит в том, чтобы максимизировать противоопухолевый эффект на фоне уменьшения побочных эффектов (токсичность). Эту цель особенно трудно достичь по крайней мере по двум причинам. Во-первых, дозы химиопрепаратов, которые воздействуют на опухолевые клетки, могут оказывать повреждающее действие и на нормальные пролиферирующие клетки костного мозга и желудочно-кишечного тракта. Во вторых, выбор соответствующих препаратов и доз для лечения конкретной опухоли или больного осуществляется эмпирически потому, что в настоящее время существуют лишь немногие системы для рационального выбора у конкретного пациента (пример с определением клиренса).

Комбинированная химиотерапия. Поскольку рак - болезнь клона, не все клетки в опухоли одинаково чувствительны к конкретному химиотерапевтическому препарату, то применение комбинации химиотерапевтических средств позволило достичь более длительных ремиссий и повышение частоты излечения, по сравнению с результатами монохимиотерапии.

Химиотерапевтические программы. Комбинированная химиотерапия проводится с перерывами, чтобы учесть возможность восстановления нормальных тканей, поврежденных в результате лечения. Время между циклами минимизировано, чтобы уменьшить возможность распространения злокачественной ткани. Главным образом, комбинированная химиотерапия проводится с интервалами в 21 день. Этот срок учитывает необходимое время для восстановления костного мозга и желудочно-кишечного тракта так, чтобы к концу двадцать первого дня, анализы периферической крови нормализовались и прошли вторичные воспалительные изменения в слизистых, вызванные химиотерапией. В этой манере разработаны большинство химиотерапевтических программ для солидных опухолей у детей.

Интенсивность дозы. Вопрос об интенсивности лечения подчиняется следующему принципу: какие максимально допустимые дозировки химиопрепаратов должны назначаться, чтобы получить наибольший ответ опухоли? Интенсивность может усиливаться как за счет увеличения дозы препарата, так и за счет сокращения интервала между курсами. Например, если доза циклофосфамида повышается вдвое, то достигается десятикратное увеличение гибели опухолевых клеток. Такие выводы были сделаны и при исследовании опухолей детского возраста in vivo. Например, при рабдомиосаркоме. Рекомендованная стандартная дозировка в рамках первого международного исследования рабдомиосаркомы (IRS)-I составляла 900 мг/м². Однако, при выполнении IRS-IV она была уже 2200 мг/м², то есть было рекомендовано увеличение дозы в 2,4 раза по сравнению с IRS-I. Последующие клинические испытания будут стремиться увеличить использование интенсивных программ химиотерапии за счет параллельного применения препаратов, защищающих функцию костного мозга (цитокины) и сердца (кардиопротекторы).

Непрерывность воздействия. Большинство химиотерапевтических препаратов уничтожает клетки в определенной фазе клеточного цикла и поэтому являются средствами различных периодов. Однако, в любое время, только часть клеток опухоли находится в соответствующей стадии цикла. Таким образом, специфические препараты, действующие в определенные фазы цикла, способны уничтожить за короткий период только малую часть опухолевых клеток. Это положение было обосновано отдельными исследователями, которые показали, что более продолжительное воздействие на опухоль препаратами определенной фазы цикла давало большую эффективность лечения.

Продолжительность лечения. За предшествующие 20 лет продолжительность химиотерапии при большинстве наиболее распространенных солидных опухолей детского возраста значительно уменьшилась. Продолжительность большинства химиотерапевтических программ в 70-х годах составляла 2 года. Однако, в результате проведенных рандомизированных клинических испытаний при опухоли Вильмса или саркомы Юинга, продолжительность лечения при многих солидных опухолях теперь уменьшена до 1 года или менее. В будущем клинические испытания при злокачественных опухолях у детей подразумевают отражение главной цели - сокращения продолжительности лечения без ущерба его эффективности.

Адьювантная химиотерапия. Развитие и использование адьювантной химиотерапии явилось главным шагом в лечении большего количества детей с неметастазировавшими солидными опухоли. Адьювантная химиотерапия ставит своей целью лечение пациента с новообразованием без метастазов после удаления первичной опухоли. В этом урегулировании химиотерапия решает задачу устранения болезни, не обнаружимой стандартными радиографическими методами вне первичного опухолевого очага.

Остеосаркома. Чтобы определить роль адьювантной химиотерапии, было проведено международное совместное исследование, в рамках которого было изучено течение заболевания у больных после удаления первичной опухоли с или без последующей адьювантной терапией. Среди больных, которые получили адьювантную химиотерапию удельный вес выживших без рецидива заболевания составил 66%, а среди тех, кому было проведено только хирургическое удаление опухоли - 17%.

Сегодня адьювантная терапия – хорошо закрепившийся принцип лечения большинства солидных опухолей у детей. Препараты, использующиеся в адьювантной терапии, как известно, являются эффективными противоопухолевыми средствами.

Неоадьювантная (первичная) химиотерапия. Один из способов ускорить назначение лекарственного лечения у пациентов с солидными опухолями без отдаленных метастазов состоит в том, чтобы отложить оперативное вмешательство и предварительно провести первичную химиотерапию. Последняя известна как неоадьювантная химиотерапия и преследует своей целью, как можно раньше воздействовать на микрометастазы, в то время, когда отдаленное распространение опухоли минимально. Другая цель неоадьювантного лечения состоит в воздействии на первичную опухоль, что может в результате сокращения размеров опухоли сделать хирургическое удаление возможным или менее вредным, а также позволит уменьшить размеры лучевого поля или суммарную дозу облучения.

Химиотерапия метастатической болезни. Вообще дети с солидными опухолями, у которых имеется метастатическая болезнь, имеют менее чем 40% шансы для длительного выживания без рецидива заболевания. Большинство детей с метастатической болезнью имеют высокий риск ее повторения или прогрессии. Несмотря на появление препаратов, которые высокоэффективны при профилактике диссеминации у пациентов с отсутствием метастазов, эти же средства не излечивают большинство детей с метастатической болезнью при первичной диагностике.Было высказано предположение, что относительная неэффективность лечения метастатической болезни только химиотерапией связана с малым проникновением химиопрепаратов в крупные опухолевые массы и более низким удельным весом активно делящихся клеток. Чтобы преодолеть эти проблемы, некоторые исследователи развили высоко агрессивный подход у детям с метастатической болезнью. Была тенденция выполнять, если возможно, удаление метастазов у пациентов с метастатической болезнью при установлении диагноза и назначать высокодозную химиотерапию.

Химиотерапия может назначаться и с целью усиления эффективности лучевой терапии. Когда комбинация химиопрепаратов определена, обратите внимание, чтобы она была синергичной с лучевой терапией, то есть хотя бы один из препаратов относился к радиационным сенсибилизаторам. Одним из самых ранних радиационным сенсибилизатором был признан дактиномицин.

Разработка рациональных программ химиотерапии и клинических испытаний выполняется на основе знаний о механизме действия препаратов, их метаболизма и профиля токсичности. Большинство препаратов, использующихся в лечении опухолей у детей, влияют на синтез или функцию ДНК или РНК в злокачественных и нормальных клетках. Таким образом, эти лекарства не только могут убивать опухолевые клетки, но и оказывать нежелательное воздействие на нормальную ткань. Очень важно знание метаболизма химиотерапевтических средств. Некоторые препараты проходят метаболизм и активируются в определенном участке или органе и удаляются из организма одним или несколькими органами. Процессы активации и выведения агентов требуют нормального функционирования органа (например, печень для циклофосфамида) и поэтому детям с печеночной или почечной недостаточностью нельзя назначать некоторые препараты.

Дата добавления: 2014-01-07