Механизм действия. В клетках мишенях инсулин связывается внеклеточной альфа субъединицей рецептора инсулина

В клетках мишенях инсулин связывается внеклеточной альфа субъединицей рецептора инсулина. Происходит конформационное изменение рецептора и активация внутриклеточного домена (бета-субъединицы), обладающего киназной активностью. Происходит аутофосфорилирование остатка С-концевого тирозина бета-субъединицы рецептора и остатка тирозина белка – субстрат-1 рецептора инсулина (IRS-1, insulin receptor substrate 1) – происходит активация первого фактора внутриклеточной сигнальной системы. Далее каскад реакций выглядит следующим образом:

· фосфоилированный ARS-1 взаимодействует и активирует фосфоинозитол 3 киназу (PI3K);

· PI3K катализирует реакцию PIP2 + АТФ → PIP3 + АДФ;

· PIP3 активирует протеинкиназу В (PKB);

· PKB фосфорилирует и тем самым инактивирует киназу гликоген синтазы (GSK), снижается фосфорилирование гликоген синтазы (GS);

· нефосфорилированная (активная) гликоген синтаза (GS) производит больше гликогена;

· PKB способствует слиянию везикул и увеличению числа переносчиков глюкозы GLUT4 на плазматической мембране;

Подобным образом инсулин регулирует также активность ТАГ-липазы, киназы гликогенфосфорилазы, гликогенфосфорилазы, ацетил-КоА-карбоксилазы и других.

Инсулин-рецепторный комплекс вызывает также активирование фосфолипазы С, протеинкиназы С, ингибирование цАМФ. Участие нескольких систем вторичных посредников объясняет многообразие и различия эффектов инсулина в разных тканях.

Инсулин-рецепторный комплекс после передачи сигнала внутрь клетки путем эндоцитоза поступит внутрь клетки к лизосомам. Под влиянием лизосомальной протеазы инсулин отщепляется от рецептора, при этом последний либо разрушается, либо возвращается к мембране и вновь встраивается в нее. Многократное перемещение рецептора от мембраны к лизосомам и обратно к мембране носит название рециклизация рецептора.

Схема механизма действия инсулина на клетку-мишень.

Все эффекты инсулина по скорости их реализации подразделяют на 4 группы:

1. очень быстрые (через несколько секунд) — гиперполяризация мембран клеток (за исключением гепатоцитов), повышение проницаемости для глюкозы, активация Na/K-АТФазы, входа К⁺ и удаление Na⁺, подавление Са²⁺-насоса и задержка Са²⁺;

2. быстрые эффекты (в течение нес кольких минут) — активация и торможение различных ферментов, усиливающих анаболические процессы;

3. медленные процессы (в течение нескольких часов) — повышенное поглощение амиминокислот, изменение синтеза РНК и белков-ферментов;

4. очень медленные эффекты (от часов до суток) — активация митогенеза и размножения клеток.

Дата добавления: 2014-01-07