Поверхностный рецепторный аппаратВ-лимфоцитов. Антигенный спектр В-лимфоцитов

Введение.

Клетки иммунной системы могут быть разделены на три группы на основе происхождения и функциональных различий, в частности способности к распознаванию антигенов. Это лимфоциты, вспомогательные (антиген-представляющие) клетки и клетки стромы. Лимфоциты и вспомогательные клетки происходят из полипотентной кроветворной стволовой клетки, стромальные клетки – из местных мезодермальных элементов. Лимфоциты распознают антигены и осуществляют реакции, приводящие к их удалению из организма, вспомогательные клетки обрабатывают антиген и «представляют его лимфоцитам»; стромальные клетки создают среду для нормального взаимодействия лимфоцитов и вспомогательных клеток.

Лимфоциты – это единственные клетки организма, способные распознавать и различать разные антигены и активироваться при контакте с ними. По своим функциям и месту первичной дифференцировки лимфоциты подразделяются на две популяции: Т и В.

В-лимфоциты (название происходит от слов «бурса Фабрициуса» орган у птиц, где впервые было обнаружено созревание В-лимфоцитов) являются основным клеточным функционером гуморального иммунитета. Для осуществления этой своей главной функции В-лимфоциты имеют на своей поверхности специальные рецепторы для связывания с антигеном – иммуноглобулины. Взаимодействие антигена с таким рецептором воспринимается лимфоцитом как сигнал к антигензависимой дифференцировке, которая заключается в образовании плазматических клеток, активно продуцирующих и секретирующих специфические для данного антигена антитела. Кроме того дифференцировка В-лимфоцитов сопровождается экспрессией на их мембране ряда рецепторов: CD19, CD20, CD21, CD23, CD35. Присутствие этих рецепторов строго необходимо для организации ответа В-лимфоцита на антиген – антителопродукции. При выключении генов, кодирующих данные молекулы, образования антител не происходит. В-клеточный распознающий рецептор (ВСR или IgR) состоит из мембранной формы IgM или IgD и ассоциированных с ними гетеродимеров CD19 и CD20, экспрессированных на всех В-лимфоцитах. С BCR ассоциированы две трансмембранные молекулы CD79: а и b, которые также как и CD19 и CD20 участвуют в передаче клеточного сигнала. Из других рецепторов, являющихся маркерами дифференцировки В-лимфоцитов следует указать:

CD21 – рецептор для С3 компонента комплемента;

CD23 – низкоаффинный рецептор дл IgE;

CD40 – опосредует переключение на синтез другого изотипа Ig;

CD80 и CD86 – костимулирующие молекулы, которые обеспечивают второй сигнал для активации В-лимфоцитов, взаимодействуя с соответствующими рецепторами Т-клеток;

HLA II класса – участвует в презентации антигена.

Разумеется, поверхностный рецепторный аппарат В-лимфоцитов не исчерпывается названными молекулами. Существует еще множество рецепторов для цитокинов, адгезивных молекул, маркеров субпопуляций и т.п. Понятно, что как и все клетки организма В-лимфоцит имеет HLA-рецептор I класса. Список обнаруженных рецепторов постоянно увеличивается.

В-лимфоциты проходят первичную антигеннезависимую дифференцировку в костном мозге. Зрелые В-лимфоциты покидают костный мозг и заносятся кровью в периферические лимфоидные органы, в которых они и выполняют свои специфические функции. Большинство В-лимфоцитов (85%) относятся к короткоживущим клеткам, они обмениваются в среднем за 4-5 суток. 14% В-клеток живет 4-6 недель и только 1% является долгоживущими клетками памяти, которые живут годами и десятилетиями. Поверхностный IgR клеток памяти принадлежит к изотипам G, или Е. У клеток памяти в больших количествах экспрессирован рецептор CD44, опосредующий хоминг лимфоцитов в ткани. Долгоживущие В-лимфоциты локализованы в периферических лимфоидных органах. При встрече с антигеном они быстро пролиферируют в плазматические клетки и активно синтезируют IgG, IgA или IgE высокоаффинные и в больших количествах.. В-лимфоциты памяти более чувствительны к воздействию цитокинов, которые вырабатывают Т-хелперы. Для развития полноценного иммунного ответа при повторной встрече с антигеном, который и обеспечивают клетки-памяти, требуется значительно меньшее количество антигена.

Классы иммуноглобулинов. Молекулярная структура иммуноглобулинов.

Иммуноглобулины соответствуют фракции g-глобулинов крови. Это крупные сложно устроенные молекулы гликопротеинов, состоящие из тяжелых и легких полипептидных цепей. Различают 5 типов тяжелых (Н) цепей: α, g, b, e,m и два типа легких цепей (L):κ, λ. Особенностью этих полипептидных цепей является отсутствие единого гена, кодирующего структуру всей полипептидной цепи. Всякий раз сборка такого гена происходит из отдельных сегментов. Этим обеспечивается бесконечное разнообразие структур молекул антител (а именно антиген-связывающего Fab-фрагмента), способных распознать любую структуру антигена, любой антигенный эпитоп, который может попасть в организм.

Молекула иммуноглобулина состоит из двух легких и двух тяжелых полипептидных цепей, каждая из которых, в свою очередь, состоит из нескольких доменов. Структура молекулы стабилизирована межцепочечными и внутридоменными бисульфидными связями. На N-концах тяжелых и легких цепей расположены вариабельные области, которые в сочетании и образуют антиген-связывающую структуру - паратоп- в составе Fab-фрагмента. При этом поскольку в состав антитела входят две легкие и две тяжелые цепи, то образуются два идентичных паратопа, которые могут связывать два одинаковых эпитопа. Константная часть молекулы иммуноглобулина (Fc) образована доменами, расположенными со стороны С-концов тяжелых цепей. Между первым и вторым доменами константной части антитела расположена шарнирная область, которая обеспечивает пространственную ориентацию Fab-фрагментов для более успешного связывания с антигенными эпитопами.

В соответствии с пятью типами тяжелых цепей различают пять классов иммуноглобулинов. 80% иммуноглобулинов в сыворотке здорового человека приходятся на IgG, 6% на долю IgM, 13% составляют IgA и совсем малое количество – доли % составляют IgD и IgE.

IgM – самый крупный по размерам изотип иммуноглобулинов (М.м. 900000). Молекула IgM состоит из пяти четырехцепочечных структур и называется пентамером. Его главная функция – выработка антител при первичном иммунном ответе. На первом этапе иммунного ответа необходимо связать, зафиксировать антиген, который нарушает гомеостаз. Благодаря структуре пентамера IgM обладает высокой способностью связывать эпитопы антигена. Значительно превосходят по агглютинирующей и преципитирующей способности IgG (5 субъединиц – 10 активных центров – паратопов).

Он первым начинает синтезироваться в онтогенезе, еще во внутриутробном периоде в ответ на внутриутробное инфицирование.

IgG – мономер составляет основную массу антител при вторичном иммунном ответе. Благодаря своему относительно небольшому размеру (М.м. 150000) единственный из всех классов Ig способен проникать через гемато-планцентарный барьер и обеспечивать иммунную защиту новорожденных в первое полугодие жизни. Он сравнительно легко проникает из сосудов в тканевые жидкости, где оказывает антимикробную и антитоксическую защиту. Считается, что примерно половина IgG локализована в кровеносном русле, а половина вне его. Важными функциями IgG является участие в опсонизации антигенов и АЗКЦТ, а также активация комплемента. На второй неделе первичного иммунного ответа переходит переключение синтеза антител с IgM на IgG, который решает задачу уничтожения антигена благодаря своему большому количеству, способности активировать систему комплемента и систему фагоцитоза (опсонизация антигена), участия в тандеме с нормальными киллерами в АЗКЦТ.

IgA – молекула представляет собой чаще всего димер, иногда мономер или тример. IgA бывает двух видов: сывороточный и секреторный. Секреторный IgA имеет структуру димера (М.м. 400 000). Уровень сывороточных антител и антител секреторных к одному и тому же антигену определяется способом аппликации антигена (энтеральным или парентеральным). Существуют различные мнения относительно того синтезируется ли секреторный IgA клетками эпителия слизистых или попадает туда из крови и выделяется вместе с слизистым секретом, однако в любом случае главная функция секреторного иммуноглобулина – противодействие массированному поступлению антигена через слизистые оболочки путем образования иммунных комплексов. Слизью они выносятся на поверхность, и происходит иммунологический клиренс. Этот процесс особенно интенсивен в желчевыводящих путях, где имеет место большая пищевая антигенная нагрузка.

Система секреторного иммунитета начинает функционировать с 3 месяца жизни и в раннем детском возрасте еще остается незрелой. Поэтому в этот период времени для лечения ОРВИ, конъюнктивитов и других инфекций очень эффективны препараты полученные из женского молозива, например «Чигаин».

Приведенные сведения лишний раз свидетельствуют в пользу грудного вскармливания детей раннего возраста.

Срок жизни IgA недолог (7-10 дней), клеток памяти они не формируют.

Препятствуя проникновению антигенов внутрь, IgA не позволяют им встретиться с IgG и IgM и тем самым предотвращают активацию комплемента, а, следовательно, и цитолитическое разрушение тканей с последующим развитием аутоиммунизации. Синтез IgA заканчивается к 21 дню первичного иммунного ответа, дальше начинается восстановление организма. Для процессов регенерации, восстановления микроциркуляции и иннервации в очаге повреждения нужны биологические амины. Они содержатся в тучных клетках, которые являются оседлыми базофилами. Дегрануляция тучных клеток и базофилов приводит к выбросу биологически активных аминов. Этот процесс запускается IgE.

IgE – составляет 0,002% иммуноглобулинов сыворотки крови. Являясь триггером для дегрануляции базофилов и эозинофилов, он опосредует репаративный процесс. Но если через неделю не происходит переключения на синтез IgD, то вместо остановки синтеза антител происходит новая активация и тогда усиленная выработка IgE и его фиксация на базофилах и эозинофилах приводит к усиленному выделению гистамина и гистаминоподобных веществ и развитию сенсибилизации и аллергизации. Это патологический тип Ig. Главная функция – пусковой механизм при аллергических реакциях немедленного типа. Благодаря жесткости своей молекулы (неспособность вращения Fab-фрагментов относительно друг друга) IgE не способен связывать (преципитировать) аллерген и фиксировать комплемент. Значение антител этого класса (реагинов) также как и других медиаторов гиперчуствительности немедленного типа заключается в развитии анафилаксии. По современным представлениям в основе развития анафилаксии лежит тромбообразование, смысл которого заключается в экранировании антигена и прекращении его дальнейшего контакта с иммунной системой организма. Это особенно четко прослеживается при беременности, когда возрастание IgE предотвращает реакцию отторжения зародыша от матери.

IgD – составляет всего 0,2% общего количества иммуноглобулинов крови (мономер, М.м. 180 000). Его роль мало изучена, однако известно, что он не обладает способностью связывать комплемент, не проходит через плаценту. На ранних стадиях дифференцировки В-лимфоцитов он выполняет функции антигенраспознающего рецептора. Появление IgD (с 28 по 35 день первичного иммунного ответа) останавливает антителообразование посредством обратной связи. Т.о., первичный иммунный ответ длится 35 дней.

Свойства антител:

1) специфическое связывание с соответствующим антигеном. Способность к такому связыванию называется аффинитетом.

2) эффекторные функции – они различны у разных классов антител, так как определяются особенностями строения Fc-фрагментов:

- связывание комплемента (IgG, IgM);

- связывание с рецепторами для Fc-фрагмента, которые расположены на поверхности многих клеток, особенно лейкоцитов.

Так для IgG связь с такого рода рецепторами обеспечивает участие в АЗКЦТ, облегчает фагоцитоз бактерий, опсонизированных этим Ig, через данные рецепторы происходит индукция иммунным комплексом выработки цитокинов, опосредуют переход IgG через плаценту от матери к плоду, у новорожденных опосредуют переход IgG, полученного с материнским молоком через стенку кишечника в кровоток.

При взаимодействии аллергена с IgE, фиксированными на Fc-связывающих рецепторах, расположенных на тучных клетках и базофилах, происходит дегрануляция и секреция медиаторов ГЧНТ.

На эпителиальных клетках присутствуют рецепторы для секреторных IgM и IgA.

Дата добавления: 2014-01-15