Токсикологическое значение производных барбитуровой кислоты

Применение препаратов барбитуровой кислоты в медицинской практике основано на их свойстве вызывать состояние, близкое к физиологическому сну.

Барбитуровая кислота не обладает наркотическими или снотворными свойствами. Эти свойства у нее появляются при замещении атомов водорода в положении 5 различными ради­калами. Используя снотворные свойства барбитуратов, их назна­чают при лечении эпилепсии, столбняка, коронарного артерио­склероза; применяют при местном обезболивании, проведений общего и внутрикостного наркоза.

В качестве успокаивающих средств барбитураты входят в состав ряда лекарственных пре­паратов. Продолжительность сна, вызванного барбиту­ратами, связана со стойкостью их в организме.

Барбитал и. его натриевое производное барбитал-натрий, а также фенобар­битал, дают длительный сон, медленно всасываются из же­лудочно-кишечного тракта, мало изменяются в организме и в значительной степени выводятся почками в неизмененном со­стоянии. Барбитал, например, выводится в неизмененном состоя­нии мочой в количестве 65-85%.Очень медленно выводится из организма фенобарбитал. Выделение барбитуратов происходит в течение нескольких дней.

При однократном приеме терапевтических доз различных бар­битуратов здоровыми людьми в моче находили:

- гексенал в тече­ние нескольких часов,

-этаминал-натрий в течение 2-4 дней (а продукты его превращения в течение недели),

Гексенал и тиопентал-натрий являются барбитуратами с ко­ротким действием (для гексенала 20-30 минут) и быстро раз­рушаются в печени.

-барбитал к фенобарбитал в течение 3-4 недель.

Барбамил, бутобарбитал и этаминал-натрий относятся к чис­лу барбитуратов средней продолжительности действия, они да­ют более короткий сон, почти полностью разрушаются в печени и выводятся почками лишь в виде следов (не более 10%).

Для количественного определения барбитуратов, изолирован­ных из биологического материала животного происхождения (кровь, моча, внутренние органы трупа), наиболее перспектив­ным является спектрофотометрический метод. Он требует сравнительно высокой чистоты исследуемого вещества.

В сочетании с хроматографией спектрофотометрический метод является достаточно специфичным, быстрым, чувствительным. Определяются микрограммовые количества барбитуратов.

По физическим свойствам все интересующие в настоящее вре­мя токсикологию барбитураты являются твердыми, в большин­стве случаев кристаллическими порошками без запаха, горького вкуса.

Все барбитураты хорошо растворяются в щелочах, как едких, так и углекислых. В концентрированной серной кислоте барбиту­раты растворяются, давая бесцветные растворы, за исключением фанадорма, растворяющегося в серной кислоте с красным окраши­ванием. При разбавлении сернокислых растворов водой барби­турат выпадает в виде осадка; форма кристаллов часто бывает специфична только для определенного вида барбитурата и пред­ставляет поэтому большой интерес для токсикологической и аналитической химии. Большинство барбитуратов хорошо рас­творимы в этилацетате, эфире, хуже в хлороформе, этиловом и метиловом спиртах.

При продолжительном кипячении со щелочами или сплавле­нии с ними все барбитураты разлагаются, выделяя при этом NH₃

2. Фармакологическое действие. Влияние на организм.

Сердечно-сосудистая система.

Индукционные дозы барбитуратов вызывают снижение артериального давления Угнетение сосудодвигательного центра продолговатого мозга вызывает расширение емкостных периферических сосудов. Тахикардию. Медленное введение препарата и полноценная нагрузка жидкостью перед операцией в большинстве случаев ослабляют неблагоприятные реакции кровообращения.

Система дыхания.

Барбитураты угнетают дыхательный центр продолговатого мозга. Индукционная доза барбитурата вызывает апноэ. Во время пробуждения дыхательный объем и частота дыхания остаются сниженными. После применения метогекситала частота развития ларингоспазма и икоты выше, чем после использования тиопентала.

Центральная нервная система.

Барбитураты вызывают сужение сосудов головного мозга, что снижает мозговой кровоток и внутричерепное давление. Внутричерепное давление снижается силь­нее, чем артериальное.). Снижение мозгового кровотока не носит угрожающего характера, потому что барбитураты вызывают еще более значительное уменьшение потребления кислорода головным мозгом (до 50 % от физиологических значений). Уменьшение потребления кислорода головным мозгом под воздействием барбитуратов обеспечивает некоторую степень защиты мозга от преходящей очаговой ишемии (например, при эмболии мозговой артерии), но не от глобальной ишемии (например, при остановке кровообращения).
Степень угнетения ЦНС под воздействием барбитуратов в зависимости от дозы варьируется от легкой седации до утраты сознания. В отличие от наркотиков барбитураты не способны селективно воздействовать на восприятие боли. Более того, барбитураты иногда дают антианалгетический эффект, снижая болевой порог. В некоторых случаях при использовании низких доз возникают возбуждение и дезориентация, что может вызвать вполне понятную растерянность анестезиолога, ожидавшего седативного эффекта. Барбитураты не вызывают миорелаксации, а некоторые из них индуцируют непроизвольные сокращения скелетных мышц (например, метогекситал).

Г. Почки. Барбитураты снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации пропорционально уменьшению артериального давления.

Д. Печень. Печеночный кровоток снижается..

E. Иммунная система. Анафилактические и анафилактоидные реакции возникают редко. In vitro тиобарбитураты высвобождают гистамин из тучных клеток, тогда как оксибарбитураты этого не де­лают. Поэтому при бронхиальной астме и аллергии некоторые анестезиологи предпочитают использовать метогекситал, а не тиопентал или тиамилал.

Как слабые кислоты, барбитураты очень быстро всасываются в желудке и тонкой кишке. При этом натриевые соли всасываются быстрее, чем свободные кислоты типа барбитала и фенобарбитала. Барбамил, гексобарбитал, метогекситал и тиопентал натрий можно вводить в/м. Барбитал вводят также ректально в виде клизм. Метогекситал, тиопентал натрий и гексобарбитал также можно вводить ректально в виде 5% раствора; действие при этом развивается медленнее. Главный путь введения барбитуратов в/в. Скорость и полнота проникновения лекарственного средства через гематоэнцефалический барьер определяются физико-химическими характеристиками.

Определенная часть ег о связывается с белками плазмы, этот комплекс из-за своих больших размеров теряет способность проходить через тканевые барьеры. Таким образом, снижение диссоциации и одновременное повышение связывания с белками плазмы, являются противодействующими друг другу процессами.Распределение барбитуратов определяется их жирорастворимостью и кровотоком в тканях. Тиобарбитураты и метогекситал легко растворяются в жирах, поэтому их действие на ЦНС начинается очень быстро — примерно за один цикл циркуляции предплечье—мозг. За короткий отрезок времени уравновешивается концентрация ЛС в крови и мозге, после чего происходит их дальнейшее интенсивное перераспределение в другие ткани, что определяет снижение концентрации ЛС в ЦНС и быстрое прекращение эффекта после одиночного болюса. В силу того что при гиповолемии кровоснабжение мозга снижается не так сильно, как мышц и жировой ткани, концентрация барбитуратов в центральной камере повышается, что определяет большую степень мозговой и сердечно-сосудистой депрессии. Тиопентал натрий и другие барбитураты хорошо накапливаются в жировой ткани.

Барбитураты угнетают ретикулярную активирующую систему.

Фармакологическое действие - противосудорожное, снотворное, седативное.

Барбитураты оказывают неселективное угнетающее влияние на ЦНС. Они подавляют сенсорные зоны коры головного мозга, снижают двигательную активность и вызывают сонливость, седативный эффект и сон.

Вызванный барбитуратами сон по структуре отличается от физиологического, т.к. укорачивается фаза быстрого сна и уменьшаются стадии 3 и 4 медленного сна. Снотворный эффект развивается в течение 0,5-1 ч (реже — позднее), продолжается 6-8 ч (до 12 ч) и снижается через 2 нед приема.
Оказывают противосудорожное действие.
Фенобарбитал препятствует возникновению и распространению импульсов. Он блокирует высокочастотные повторные разряды нейронов (вследствие влияния на ток ионов натрия). Барбитураты также повышают порог электростимуляции двигательных зон коры головного мозга.

Может вызывать слабую анальгезию, но возможно и усиление реакции на болевой стимул.

В малых дозах оказывает успокаивающее действие и в сочетании с другими средствами (спазмолитические, сосудорасширяющие) эффективен при нейровегетативных расстройствах.

При высоких дозах (при передозировке) вызывает угнетение центров продолговатого мозга. Непосредственно угнетает дыхательный центр (степень угнетения дыхания зависит от дозы), снижает объем дыхания и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.

В обычных гипнотических дозах не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую систему. В высоких дозах понижает АД.Не оказывает прямого повреждающего действия на почки, но при остром отравлении возможно развитие олигурии или анурии, в значительной степени в результате отмечаемой гипотензии. Понижает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ.

В гипнотических дозах в небольшой степени снижает интенсивность обмена веществ у человека. Слегка снижается температура тела вследствие уменьшения активности и угнетения центральных механизмов терморегуляции.

В исследованиях на лабораторных животных показана способность понижать тонус и сократительную способность матки, мочеточников и мочевого пузыря. Однако концентрации, необходимые для проявления этого эффекта у человека, при использовании доз, вызывающих седативно-снотворное действие, не достигаются.

После приема внутрь полностью, но медленно всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность — 80%. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет 20-45%. Терапевтическая концентрация в сыворотке крови, оптимальная для проявления противосудорожного эффекта, составляет 10-40 мкг/мл. Хорошо проходит через плаценту и распределяется по всем тканям плода (наивысшие концентрации обнаруживаются в плаценте, печени и головном мозге плода), проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени. Выводится почками. Фенобарбитал характеризуется выраженной кумуляцией. При нарушении функции почек действие заметно пролонгируется.

В исследованиях на животных (мыши, крысы), получавших фенобарбитал в течение всей жизни, выявлено канцерогенное действие. Вызывает доброкачественные и злокачественные гепатоклеточные опухоли у мышей и доброкачественные гепатоклеточные опухоли у крыс в поздние сроки жизни. Исследования у человека не дали достаточных доказательств канцерогенного действия фенобарбитала.

Многие годы барбитураты были основным способом суицида.

Барбитураты хорошо всасываются в желудке, прием алкоголя ускоряет этот процесс. Максимальная концентрация их в плазме достигается через 8-18 ч. Они связываются с белками на 15-50 %, свободная фракция наиболее активная. Гипоальбуминемия и ацидоз усиливают действие препаратов.

Дата добавления: 2014-01-20