Стероидогенез

Холестерин и биосинтез стероидных гормонов

Холестерин является общим предшественником всех стероидных гормонов. В соответствии с этим, обмен холестерина в тканях, секретирующих стероиды, чрезвычайно важен для регуляции биосинтеза стероидных гормонов. Основные процессы обмена холестерина представлены на рис. 1-5сер.

В течение многих лет считалось, что весь или большая часть холестерина, используемого для стероидогенеза синтезируется из ацетата в клетках, продуцирующих стероиды.

Хотя синтез холестерина действительно имеет место в этих клетках, липопротеины плазмы, которые синтезируются в печени, по всей вероятности, являются главным источником холестерина, используемого для стероидогенеза (рис.1-4сер).

Относительная важность различных классов липопротеинов как источников холестерина для стероидогенеза зависит от вида животного, но у человека липопротеины низкой плотности (ЛПНП) играют наиболее важную роль.

Мембранные рецепторы липопротеинов обнаружены в стероид-продуцирующих клетках и связывание липопротеина с рецептором приводит к интернализации комплекса липопротеин-рецептор. Попав в стероидогенную клетку, липопротеины разрушаются лизосомальными ферментами и освобождают холестерин; рецептор может подвергаться далее деградации или возвращается в клеточную мембрану для дальнейшего использования. Захват и деградация липопротеинов регулируется гормонами, так что при увеличении потребности в стероидных гормонах, повышенные количества холестерина как субстрата поступают в стероид-продуцирующие клетки.

Свободный холестерин в стероид-продуцирующих клетках, независимо от того, возник ли он из липопротеинов или синтезировался в клетке, может немедленно использоваться для стероидогенеза или превращаться в эфиры холестерина. Клетки, которые синтезируют стероидные гормоны, содержат большое количество эфиров холестерина в структурах, известных как липидные капли. Эфиры холестерина являются основной формой запасов холестеринов и должны подвергнуться гидролизу до свободного холестерина, который используется в стероидогенезе. Скорость гидролиза эфиров холестерина, также как захват и деградация липопротеинов находится под регулирующим воздействием гормонов. Таким образом, доставка свободного холестерина в стероид-продуцирующие клетки может тесно координироваться с общей активностью процессов стероидогенеза.

Синтез различных стероидных гормонов из холестерина осуществляется последовательными ферментативными реакциями. Основной путь стероидогенеза, приводящий к образованию минералокортикоидов, глюкокортикоидов, андрогенов и эстрогенов, представлен на рис.1-5сер.

Первая стадия на пути превращения холестерина в прегненолон является реакцией, которая происходит во всех стероид-продуцирующих тканях и считается, что она является стадией, лимитирующей скорость стероидогенеза. В соответствии с этим, регуляция стероидогенеза во всех тканях осуществляется, главным образом, за счет изменения скорости именно этого ферментативного превращения. Реакция удаляет боковую цепь из молекулы холестерина, поэтому она известна как отщепление боковой цепи холестерина. Поскольку фермент, катализирующий отщепление боковой цепи холестерина, локализован, главным образом, во фракции митохондрии, транспорт холестерина из цитозоля в митохондрии клетки необходим для синтеза стероидов. Таким образом регуляция транспорта холестерина играет важную роль в контроле биосинтеза стероидных гормонов.

После образования прегненолона в стероид-продуцирующих клетках, его дальнейшие превращения определяются распределением относительных активностей стероидогенных ферментов внутри клеток. Некоторые ферментативные реакции, указанные на рис.1-5сер, происходят только в определенных тканях, и поэтому продукты этих реакций образуются только в этих тканях. Например, 11-гидроксилирование и 21-гидроксилирование обнаруживается только в коре надпочечников и в результате этого образование глюкокортикоидов и минералокортикоидов ограничивается только этой железой.

Как можно видеть из рис. 1-5сер, многие стадии стероидогенеза являются реакциями гидроксилирования, хотя и другие типы реакций принимают участие в этом процессе. Каждый фермент имеет тенденцию локализоваться в специфических субклеточных образованиях.

Таким образом последовательная модификация стероидной молекулы в ходе стероидогенеза требует ее перемещения от одного субклеточного образования к другому. Внутриклеточная миграция, необходимая для биосинтеза кортизола, например, представлена на рис.1-6сер. Мало известно о механизмах, определяющих внутриклеточное перемещение стероидов, и, в особенности, о механизмах, предотвращающих свободную диффузию промежуточных продуктов биосинтеза из клетки. Постулируется участие в этом транспортных белков, но оно пока не доказано экспериментально. Каким бы не был этот механизм, внутриклеточная миграция, необходимая для биосинтеза гормонов, осуществляется очень эффективно, так что очень мало промежуточных продуктов в нормальных условиях секретируется клеткой. Таким образом, ферментативная модификация стероидного ядра продолжается до тех пор, пока не образуется конечный продукт секреции.

В отличие от пептидных гормонов не существует никакого механизма, способствующего накоплению стероидных гормонов в клетке. Только гормональный предшественник в форме эфиров холестерина накапливается в стероид-продуцирующих клетках в значительных количествах.

Поскольку стероид хорошо растворим в липидной среде, стероидные гормоны после их образования легко диффундируют через липидную клеточную мембрану в кровяное русло.

Таким образом, процессы биосинтеза и секреции стероидных гормонов тесно связаны и скорость их секреции целиком определяется механизмами регуляции скорости биосинтеза гормонов (стероидогенеза).

Лекция 2. Механизм действия гормонов. 2.1.Механизм действия гидрофильных гормонов.

2.1.1.Мембранные рецепторы гормонов

2.1.2. Вторичные посредники гормонов

2.2.Механизм действия гидрофобных гормонов

2.2.1.Внутриклеточные рецепторы стероидных гормонов

Лекция 3. Эндокринная система.

Дата добавления: 2014-01-11