Тиотриходистрофия (TTD). Транскрипционная гипотеза

Прежде чем перейти к синдрому Коккейна, остановимся кратко на тиотриходистрофии. Это заболевание передается как аутосомное рецессивное. Для него в первую очередь характерна специфическая ломкость волос, связанная с уменьшением содержания в них низкомолекулярных богатых серой белков. Под микроскопом такие волосы выглядят как "тигриный хвост", составленный светлыми и темными поперечными полосами. С таким названием TTD была описана впервые в 1968 году. При этом белки с низким содержанием серы, выделенные из волос индивидуумов с TTD, сохраняют свой молекулярный вес и остальные биохимические свойства. Белков же с высоким содержанием серы не только меньше по количеству по отношению к контролю, но и они содержат меньше цистеина и имеют сильно измененный аминокислотный состав. Тогда же были описаны синдромы, связанные с TTD, включающие одновременно еще и такие признаки как ихтиозис, повреждение интеллектуальных функций, пониженную плодовитость и маленький рост. Названы они были по первым буквам английских обозначений IBIDS. У некоторых больных также наблюдалась и повышенная фоточувствительность, из-за чего в название была добавлена еще одна буква – PIBIDS. В тоже время надо всегда помнить, что этих больных очень немного, поэтому нет полного согласия при описании клинических проявлений синдрома. Таким образом, существует представление, что эти и, возможно, некоторые другие синдромы, включая синдром Коккейна, представляют спектр заболеваний с перекрывающимися клиническими признаками, связанных сходным патогенетическим механизмом – дефектом транскрипции особой группы генов. Необходимо отметить, что больные TTD в отличие от ХР не имеют повышенной предрасположенности к раку кожи.

Фоточувствительность проявляется примерно в половине случаев TTD, в которых одновременно показан дефект эксцизионной репарации нуклеотидов после УФ-облучения. Причем в большинстве этих случаев дефект репарации соответствует дефекту XPD и ХРВ. С этим выводом согласуется и то, что пациенты с TTD, не сопровождающейся фоточувствительностью, не демонстрируют дефекта эксцизионной репарации. Некоторые же из описанных больных TTD с фоточувствительностью дефекта генов группы ХР не имеют.

В последнее время активно изучался ген XPD от различных групп пациентов, как с пигментной ксеродермой, так и с тиотриходистрофией. На основе этого изучения была выдвинута гипотеза "транскрипционного синдрома". Сам ген XPD, как и его крайне консервативный дрожжевой гомолог Rad3, является мультифункциональным, с определеной ролью как в эксцизионной репарации так и в РНК-полимераза-II– зависимой транскрипции. Таким образом, можно предположить, что TTD (а также и некоторые другие болезни, связанные с повреждениями эксцизионной репарации ДНК) могут иметь своей причиной дефектную транскрипцию. Основной идеей данной модели является то, что некоторые мутации в гене XPD (и, возможно, в других генах с двойным участием в репарации и транскрипции), при которых не полностью подавляется их основная транскрипционная функция, могут тем не менее изменять эффективность транскрипции какой-то части генов и, в некоторых случаях, – способность гена XPD поддерживать нормальную эксцизионную репарацию. Эта часть генов может быть специфически определена как гены особенно нуждающиеся в высоком уровне экспрессии или высоко чувствительные к ее очередности во времени. Вероятно, этим могут быть объяснены дефекты развития у пациентов TTD, CS и некоторых ХР. Возможная схема этого процесса, изображенная на рис. 14, предложена Брайтоном с соавт.

На рис. 14 показаны различные возможности проявления мутаций в одном из белков, входящих в человеческий основной транскрипционный комплекс TFIIH, содержащий несколько субъединиц, в том числе белок XPD, который показан на 14А между двумя стрелками. 14В – Некоторые мутации инактивируют только ту функцию белка, которая связана с эксцизионной репарацией, и приводят к типичной ХР, сопровождающейся повышенным риском рака кожи. 14С – Другие мутации могут подавлять репарационную функцию и/или менять уровень транскрипции одного или нескольких специфических генов, приводя к клиническим и клеточным симптомам TTD, включая и уменьшение предрасположенности к раку кожи.

Клиническое разнообразие TTD может быть объяснено зависимостью от генов, затронутых в каждом конкретном случае.

Дальнейшие исследования этого транскрипционного комплекса показали, что при его введении в клетки от различных больных только в трех группах наблюдается коррекция дефекта эксцизионной репарации. Таким образом стало ясно, что кроме ХРВ и ХРD белков еще один, пока окончательно не определенный компонент TFIIH, может лежать в основе заболевания TTD. Эта группа больных была определена как TTDA.

Из этих экспериментов видно, что существуют по меньшей мере три группы комплементации фоточувствительной формы TTD. Первая – это TTDA, связанная с дефектом одной из субъединиц TFIIH, но не XPB и XPD. Вторая – определена как форма TTD, ассоциированная с дефектом в ХРВ гене, а третья – с мутацией в гене XPD. Нефоточувствительная форма TTD, не имеющая дефекта в эксцизионной репарации, показывает нам вероятное наличие еще одной, четвертой группы комплементации у этого заболевания. Хотя существует и некоторая вероятность, что у больных этой группы мутации в генах XPB, XPD и TTDA могут не затрагивать репарационную функцию, а только изменять транскрипцию.

Рисунок 14. Транскрипционная гипотеза. Объяснения в тексте.

После обсуждения транскрипционной гипотезы, хотелось бы кратко остановиться на связи TTD c раковыми заболеваниями. Хорошо известно, что все больные ХР, включая XPB и XPD группы имеют выраженную предрасположенность к раку кожи (а также и, вероятно, другим формам рака). С другой стороны большинство, если не все, больные фоточувствительной формой TTD имеют клеточный дефект эксцизионной репарации и повышенную частоту мутаций и при этом не предрасположены к раку кожи. Этот парадокс существенно поколебал основную идею о том, что дефект эксцизионной репарации нуклеотидов, повышенная мутабильность и предрасположенность к опухолям являются патогенетически связанными событиями. Транскрипционная гипотеза позволяет нам высказать еще одно предположение, почему у больных с дефектом эксцизионной репарации, таких как TTD, мы не наблюдаем рака кожи. Вероятно, что среди генов, чья транскрипция нарушена из-за дефекта в TFIIH, один или несколько могут кодировать белки, определенный уровень содержания которых необходим для развития неопластической трансформации, то есть измененный уровень экспрессии этих генов может иметь противоопухолевый эффект.

Дата добавления: 2014-11-06