Гипертрофия сердца

Гипертрофия- это увеличение мышечной массы сердца, вызванное повышенной нагрузкой. Механические изменения в сердце могут вызываться как нагрузкой объемом, так и нагрузкой при повышении давлениякрови. Нагрузка объемом - это, по сути дела, избыточное поступление крови в сердце или преднагрузка. Например, наличие крупного артерио-венозного шунта может вызвать гипертрофию как правого, так и левого сердца. Увеличение преднагрузки приведет к увеличению ударного объема, что повысит сердечный выброс. Нагрузка вследствие повышения давления крови является следствием увеличения давления в кровеносном русле и называется постнагрузкой. Для левого сердца постнагрузка означает повышение системного артериального давления, то есть, гипертензию. Увеличенное давление в аорте приведет к снижению ударного объема. Однако, благодаря наличию компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений, сердечный выброс остается, как правило, нормальным.

Факторы, вызывающие гипертрофию. К агентам, которые непосредственно принимают участие в развитии гипертрофии, можно отнести сердечные пептиды - миотрофин и кардиотрофин, а также катехоламины, ангиотензин II, эндотелин I, инсулин-зависимый фактор роста -II, трансформирующий фактор роста-b и интерлейкин-1. Катехоламины и ангиотензин II активируют MAP киназный каскад, то есть активируют митоген-активирующую протеин (mitogen-activated protein) киназу, которая является первой в каскаде последовательных активаций протеин киназ, в результате чего сигнал передается непосредственно на клеточное ядро.

Кальций. Увеличение [Ca]_i может также запускать процесс гипертрофии. Первоначальное увеличение концентрации внутриклеточного Са² может являться следствием хронической нагрузки объемом или давлением. При тяжелой работе в нормальном сердце [Ca]_i также повышается. Повышенная [Ca]_i активирует кальциневрин (calcineurin) - Са²⁺-зависимую фосфатазу. Кальциневрин дефосфорилирует фактор транскрипции, после чего тот может проникнуть в ядро и активировать ген, отвечающий за гипертрофию. Интересно, что у мышей, которым вводили активированный кальциневрин, развивалась гипертрофия сердца и сердечная недостаточность.

Механические факторы. Механическое растяжение способно активировать экспрессию специфических генов. Механическим “сенсором”, запускающим сердечную гипертрофию, является специфический мышечный белок MLP (мышечный LIM протеин), являющийся частью цитоскелета миокарда. Растяжение запускает каскад фосфорилирования протеинкиназ, конечным этапом которого является активация фактора транскрипции, регулирующего экспрессию соответствующих генов в кардиомиоците.

Почему же гипертрофированная мышца сердца не так “хороша”, как нормальная? Хотя гипертрофированный миокард и способен выполнять большую, чем нормальный миокард, работу, он обладает пониженной сократимостью. Возможно, объяснение кроется в изменениях механизма временного увеличения [Ca]_i во время прохождения ПД и экспрессии сократительныхбелков, особенно миозина.

Клеточные механизмы сердечной недостаточности. В развитых странах сердечная недостаточность является одной из основных причин госпитализации людей в возрасте 65 лет и старше, и занимает первое место среди факторов, вызывающих смерть. Люди, чье сердце не может обеспечить адекватный сердечный выброс крови, часто задыхаются, т.к. у них происходит застой крови в малом круге кровообращения, и образуются отеки на лодыжках, так как вследствие застоя крови в большом круге кровообращения у них усиливается фильтрация в капиллярах. На клеточном уровне, сниженная сократимость при сердечной гипертрофии отражает изменения механизма временного увеличения [Ca]_i, и экспрессии сократительных белков.

Изменение [Ca]_i свидетельствует об изменения свойств L-типа Са²⁺-каналов плазматической мембраны или освобождающих Са²⁺-каналов в мембране саркоплазматического ретикулума. В моделях гипертрофии и сердечной недостаточности у животных, обусловленных гипертензией, было показано ухудшение способности L-типа Са²⁺-каналов активировать Са²⁺-вызванное освобождение Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума. В разобщении этого комплекса, по-видимому, играет роль нарушение цитоархитектуры гипертрофированной клетки и, следовательно, изменение пространственного расположения L-типа Са²⁺-каналов и каналов саркоплазматического ретикулума относительно друг друга.

Изменения в экспрессии сократительных белков могут быть причиной изменения сократимости сердечной мышцы. В сердце найдены две изоформы тяжелых цепей миозина (myosin heavy chain - MHC) - aМНС и bМНС. Скорость укорочения мышцы увеличивается при относительно большей экспрессии aМНС. Было показано, что при сердечной недостаточности уровень мРНК, отвечающей за синтез aМНС, снижалось (от общего уровня мРНК для МНС) с 35% до 2%.

Интересной моделью сердечной недостаточности у животных являются нокаутные мыши (knockout - вырезать, выбить; то есть мыши с “вырезанным” геном), полностью лишенные гена, кодирующего синтез мышечного LIM протеина- MLP. У этих мышей наблюдалось такое же нарушение архитектуры цитоскелета, как и при сердечной недостаточности. Кроме того, у таких мышей развивалась кардиомиопатия. Хотя не все люди с сердечной недостаточностью имеют дефицит мышечного LIM протеина, эксперименты с мышами позволяют предположить, что система MLP играет определенную роль в развитии определенных форм кардиомиопатии.

Дата добавления: 2014-11-08