Взаимодействие между различными лекарственными средствами

Действие некоторых лекарственных средств может быть существенно изме­нено введением других веществ. Такое взаимодействие может воспрепятство­вать достижению поставленных перед лечением целей, вызвав усиление действия лекарственного препарата (с неблагоприятными последствиями) или же, напро­тив, снизив его эффективность. Взаимодействие лекарственных средств следует учитывать при дифференциальной диагностике непредвиденных реакций больного на их введение, имея в виду, что больной часто приходит к врачу, уже имея достаточный опыт приема разных лекарственных средств по поводу предшествую­щих заболеваний. Детальное ознакомление с историей употребления больным различных лекарств сведет к минимуму элементы непредсказуемости при прове­дении лечения; следует проверить применявшиеся больным лекарственные сред­ства, а в случае необходимости обратиться к фармакологу для уточнения медикаментозного анамнеза.

Существует два основных типа взаимодействия между лекарственными сред­ствами. фармакокинетические взаимодействия — возникаю­щие в результате изменения доставки лекарственных средств к местам их дейст­вия и фармакодинамические — при которых способность органов или систем-мишеней реагировать на данное лекарственное средство оказывается измененной воздействием других веществ.

Индекс взаимодействия лекарственных средств, обсуждаемых в этой главе, приведен в табл. 64-3. В нее включены те типы взаимодействий, влияние которых на больных подтверждено и проверено, а также несколько потенциально опасных типов, сведения о которых взяты из экспериментальных данных или сообщений об отдельных случаях, позволяющих предположить вероятность их существо­вания.

Таблица 64-3. Индекс взаимодействия лекарственных средств

Лекарственное средство	Разделы главы, в котором описывается взаимодей­ствие
Ацетогексамид	IIБ
Аллопуринол	IIА
р-Аминосалицилат	IA
Амиодарон	IIВ
Фенамин	IB
Антидепрессанты трициклические [дезипрамин (Desi-pramine), нортриптилин (Nortriptyline), имизин, доксепин (Doxepin), протриптилин (Protriptyline), амитриптилин]	IB
Кислота ацетилсалициловая	IIБ, III
Азатиоприн	IIА
Барбитураты (класс)	1Б
Бетанидин (Bethanidine)	IB
Карбамазепин	1Б
Левомицетин	IIА
Аминазин	IB
Холестирамин	IA
Циметидин	IA, IIА, IIБ
Клофибрат	IIА
Клофелин	IB
Циклоспорин	1Б
Дексаметазон	1Б
Дикумарин	IIА, IIБ
Дигитоксин	IA, 1Б, IIВ
Дигоксин	IA, IIВ
Тетурам	IIА
Эфедрин	IB
Этанол	IIА
Октадин	IB
Индометацин	III
Изониазид	IIА
Каолин-пектин	IA
Кетоконазол (Ketoconazole)	IA
Лидокаин	IIА
6-Меркаптопурин	IIА
Фенадон	1Б
Метотрексат	IIБ
Метронидазол	1Б, IIА
Метирапон (Metyrapone)	1Б
Нифедипин	IIА
Лекарственное средство	Разделы главы, в которых описывается взаимодейст­вие
Нестероидные противовоспалительные лекарственные
Средства	III
Пероральные противозачаточные средства	1Б
Фенобарбитал	1Б
Бутадион	IIА, IIБ
Фенитоин (дифенилхидантоин)	1Б, IIА
Пироксикам (Piroxicam)	III
Калий	III
Преднизон	1Б
Пробенецид (Probenicid)	IIБ
Новокаинамид	IIБ
Анаприлин	III
Хинидин	1Б, IIА, IIВ
Ранитидин (Ranitidine)	IA, IIА
Рифампицин	IA, 1Б
Салицилаты	IIБ
Спиронолактон	III
Тетрациклин	IA
Тиазидовые диуретики	III
Бутамид	IIА
Триамтерен	III
Верапамил	IIВ
Варфарин (Warfarin)	1Б, IIА, III

I. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие сниженное поступле­ние лекарственного средства к месту его действия. А. Нарушение вса­сывания в пищеварительном тракте. Холестирамин (ионообмен­ная смола) связывает тироксин, трийодтиронин и сердечные гликозиды с доста­точно высокой степенью сродства, нарушая тем самым процесс их всасывания из пищеварительного тракта. Возможно, что подобное действие холестирамина рас­пространяется и на другие лекарственные средства, в связи с чем применять его больному в течение 2 ч после введения лекарственных препаратов не рекомен­дуется. Ионы алюминия, присутствующие в антацидных средствах, образуют нерастворимые комплексы с тетрациклинами, предотвращая тем самым их вса­сывание. Абсорбцию тетрациклинов таким же образом блокируют ионы железа. Суспензии каолин-пектина связывают дигоксин, и в тех случаях, когда эти пре­параты вводят одновременно, абсорбция дигоксина снижается почти вдвое. Од­нако если каолин-пектин ввести через 2 ч после применения дигоксина, абсорбция его не изменится.

Кетоконазол (Ketoconazole) как слабое основание хорошо растворяется только при кислом значении рН. Таким образом, антагонисты 2-гистамина, например циметидин, нейтрализуя рН желудочного содержимого, нарушают про­цесс растворения и последующей абсорбции кетоконазола. Аминосалицилат при пероральном введении препятствует абсорбции рифампицина, механизм этого взаимодействия неизвестен.

Нарушение всасывания приводит к уменьшению общего количества абсор­бируемого лекарственного средства, снижает площадь под кривой уровней его содержания в плазме крови, пиковые концентрации в плазме, а также умень­шает концентрацию препарата при устойчивом состоянии.

Б. Индуцирование печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. В тех случаях, когда выве­дение лекарственного средства из организма обусловлено главным образом его метаболизмом, увеличение скорости метаболизма уменьшает количество лекар­ственного препарата, достигающего места своего воздействия. Преобразование большинства лекарственных средств благодаря достаточно большой массе органа, обильному кровотоку и концентрации метаболизирующих ферментов осуществ­ляется в печени. Начальный этап метаболизма многих лекарственных средств происходит в эндоплазматической сети вследствие наличия группы изоферментов оксидазы смешанного действия. Эти системы ферментов, содержащие цитохром Р450, посредством различных реакций, включающих ароматическое гидроксилирование, N-деметилирование, О-деметилирование и сульфооксидирование, окисляют молекулу лекарственного вещества. Продукты этих реакций, как пра­вило, более полярны и в результате с большей легкостью экскретируются почками.

Биосинтез некоторых изоферментов оксидазы смешанного действия находится под регуляторным контролем на транскрипционном уровне, и их содержание в печени может быть индуцировано некоторыми лекарственными средствами. Фенобарбитал является прототипом таких индукторов, а все барбитураты, при­меняемые в клинической практике, способствуют увеличению количества изофер­ментов оксидазы смешанного действия. Индуцирование фенобарбиталом проис­ходит при использовании его в дозах, составляющих всего лишь 60 мг в сутки. В результате воздействия на организм человека хлорорганических инсектицидов (например, ДДТ) и хронического употребления алкоголя индукцию оксидаз смешанного действия могут также вызывать рифампицин, карбамазепин, фенитоин и ноксирон.

Под действием фенобарбитала и других индукторов снижаются уровни со­держания в плазме крови таких лекарственных средств, как варфарин, дигитоксин, хинидин, циклоспорин, дексаметазон, преднизолон (активный метаболит преднизона), пероральные противозачаточные стероиды, метадон, метронидазол и метирапон. Все эти взаимодействия имеют несомненное клиническое значе­ние. Введение больному кумариновых антикоагулянтов достаточно рискованно в тех случаях, когда достижение соответствующего уровня активности противосвертывающей системы крови обеспечивается сочетанным действием кумаринового препарата и какого-либо лекарственного средства, индуцирующего фермен­ты печени. Если прекратить введение подобного индуктора, то концентрация кумаринового антикоагулянта в плазме крови возрастает, а это приведет к чрез­мерному понижению свертываемости крови. Барбитураты понижают уровень содержания фенитоина в плазме крови у некоторых больных, но клинически действие таких пониженных концентраций этого препарата может не проявлять­ся, возможно, за счет противосудорожной активности самого фенобарбитала.

Степень индуцирования метаболизма того или иного лекарственного сред­ства неодинакова у разных индивидов. Так, у одних больных фенобарбитал вызывает заметное ускорение метаболизма, в то время как у других — весьма незначительное.

Помимо индуцирования определенных изоферментов оксидазы смешанного действия, фенобарбитал увеличивает приток крови к печени и ток желчи, акти­визирует гепатоцеллюлярный транспорт органических анионов. Индуцирующие вещества могут также усиливать конъюгацию лекарственных средств и билирубина.

В. Угнетение целлюлярного поглощения лекарствен­ного средства или его связывания. Антигипертензивные лекар­ственные средства гуанидинового ряда — октадин и bнидин — транспорти­руются к месту их действия в адренергических нейронах посредством мембранной транспортной системы биогенных аминов, основная физиологическая функция которой состоит в повторном поглощении адренергического нейромедиатора. Эта транспортировка требует определенных энергетических затрат и осу­ществляется в зависимости от градиента концентрации. Ингибиторы поглощения норадреналина предотвращают поступление антигипертензивных средств гуа­нидинового ряда в адренергические нейроны, блокируя тем самым их фарма­кологическое действие. Поскольку трициклические антидепрессанты являются сильнодействующими ингибиторами поглощения норадреналина, сопутствующее введение клинических доз этих препаратов, включая дезипрамин, протриптилин, нортриптилин и амитриптилин, почти полностью блокирует антигипертензивное действие октадина и bнидина. Хотя доксепин и аминазин — не столь сильно­действующие ингибиторы поглощения норадреналина, как трициклические антидепрессанты, при введении их в дозах, равных или превышающих 100 мг/сут, они начинают действовать как антагонисты антигипертензивных препаратов гуанидинового ряда, причем этот эффект определяется величиной дозы. У боль­ных с тяжелой формой гипертензии утрата контроля над величиной артериаль­ного давления в результате подобного взаимодействия этих лекарственных средств может привести к инсульту и развитию злокачественной гипертензии.

Фенамин также противодействует антигипертензивному эффекту октадина, вытесняя последний из места его действия в адренергическом нейроне (гл. 196). Эфедрин — компонент многих лекарственных сочетаний, применяемых при лечении бронхиальной астмы,—также противодействует фармакологическому эффекту октадина, вероятно, как посредством угнетения его поглощения, так и путем вытеснения из нейрона.

Антигипертензивное действие клофелина, снижающего артериальное давле­ние посредством уменьшения выхода симпатолитических средств из регулирую­щих артериальное давление центров, расположенных в заднем мозге (гл. 196), также частично ослабляется трициклическими антидепрессантами.

II. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие повышенное поступ­ление лекарственных средств. А. Угнетение метаболизма ле­карственного средства. Если активная форма лекарственного препа­рата выводится главным образом в результате биотрансформации, угнетение его метаболизма приведет к уменьшению клиренса, увеличению периода полувы­ведения и накоплению в организме при проведении поддерживающей терапии, что вызовет развитие серьезных неблагоприятных эффектов.

Циметидин служит сильнодействующим ингибитором окислительного мета­болизма варфарина, хинидина, нифедипина, лидокаина, теофиллина, фенитоина и анаприлина. Применение этих лекарственных препаратов в сочетании с циметидином приводит к развитию множества неблагоприятных реакций, чаще тяжелых. Циметидин — более сильнодействующий ингибитор оксидаз смешан­ного действия, чем ранитидин — антагонист — 2-гистамина. Поэтому введение ранитидина в дозах по 150 мг два раза в сутки" не вызывает угнетения окисли­тельного метаболизма большинства лекарственных средств; в тех же случаях, когда элиминация лекарственного средства снижается, действие ранитидина менее выражено, чем действие циметидина, и не влечет за собой ощутимых фармакодинамических последствий. Однако если дозы ранитидина превышают 150 мг, наступает значительное угнетение окисления лекарственного средства.

Метаболизм фенитоица нарушается под влиянием целого ряда лекарствен­ных препаратов. Клофибрат, фенилбутазон, хлорамфеникол, дикумарин и изониазид более чем в два раза увеличивают уровень его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии. Расстройство метаболизма бутамида с разви­тием тяжелой гипогликемии может быть результатом сочетанного введения клофибрата, бутадиона и левомицетина. Нарушение свертываемости крови под действием варфарина может возникать в результате угнетения его метаболизма тетурамом, метронидазолом или бутадионом или вследствие употребления алко­голя. Варфарин вводят в организм в виде рацемической смеси, и его изомер S (—) обладает в пять раз более сильным противосвертывающим действием, чем изомер R (+). Бутадион селективно угнетает метаболизм изомера S(-), и только специальные исследования позволяют выявить значительное понижение его метаболизма, вызванное фенилбутазоном.

Азатиоприн легко превращается в организме в активный метаболит — 6-меркаптопурин, который в свою очередь окисляется ксантиноксидазой до 6-тиомочевой кислоты. Совместное введение аллопуринола (сильнодействующий ингибитор ксантиноксидазы) с азатиоприном или с 6-меркаптопурином в стан­дартных дозах приводит к развитию угрожающей жизни больного, токсичности (угнетению костного мозга).

Б. Угнетение выведения лекарственного средства почками. Выделение из организма целого ряда лекарственных средств осуществляется транспортными системами почечных канальцев для органиче­ских анионов. Угнетение этой канальцевой транспортной системы может при­вести к чрезмерному накоплению лекарственного препарата в организме. Бута­дион, пробенецид, салицилаты и дикумарин конкурентно угнетают эту транспорт­ную систему. Например, салицилат уменьшает почечный клиренс метотрексата, обусловливая тем самым его токсическое действие. Выведение пенициллина в значительной степени обеспечивается деятельностью почечных канальцев; про­бенецид может угнетать эти процессы.

Угнетение циметидином канальцевой транспортной системы для катионов препятствует почечному клиренсу новокаинамида и его активного метаболита М-ацетилновокаинамида.

В. Снижение клиренса вследствие одновременного действия нескольких механизмов. Концентрации дигоксина и дигитоксина в плазме крови возрастают под действием хинидина. Происходит это главным образом по причине угнетения им почечного выведения и отчасти угне­тения непочечного клиренса. Амиодарон и верапамил также увеличивают концентрацию дигоксина в плазме крови. Советанное введение хинидина с каким-либо сердечным гликозидом вызывает усиление аритмии сердца.

III. Фармакодинамические и другие взаимодействия между лекарственными средствами. В тех случаях, когда результат сочетанного действия двух лекар­ственных средств превышает уровень действия каждого из них, введенного по отдельности, есть основания говорить о положительном терапевтическом эффекте от взаимодействия лекарственных средств. Такие благоприятные сочетания ле­карственных препаратов описаны в специальных терапевтических разделах этой книги, а настоящая глава посвящена взаимодействиям, усиливающим нежелан­ные эффекты. Два лекарственных средства могут совместно действовать на различные составляющие общего процесса с большим эффектом, чем любой из них в отдельности. Например, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты (аспирин) (менее 1 г в сутки) не изменяют заметно величину протромбинового времени у больных, получающих лечение варфарином. Однако дополнительное назначение аспирина подобным больным увеличивает риск развития у них кро­вотечения, поскольку аспирин угнетает агрегацию тромбоцитов. Таким образом, сочетание нарушенной функции тромбоцитов и угнетения системы свертывания крови увеличивает вероятность геморрагических осложнений у больных, полу­чающих лечение варфарином.

Индометацин, пироксикам и, возможно, другие нестероидные противовоспа­лительные препараты препятствуют проявлению антигипертензивного действия блокаторов р-адренорецепторов, диуретиков, ингибиторов конвертирующего фер­мента и других лекарственных средств, вызывая тем самым повышение арте­риального давления, чаще всего значительное. Однако аспирин и сулиндак (Sulindac) не увеличивают артериальное давление у принимающих антигипертензивные препараты больных.

Введение в организм большого количества калия ведет к развитию более частой и более тяжелой гиперкалиемии, особенно в тех случаях, когда выведе­ние калия уменьшается под влиянием сопутствующего лечения спиронолактоном или триамтереном.

Дата добавления: 2014-11-20