Трепонемные реакции 8 страница

Было показано, что амантадин и ремантадин эффективны при проведении профилактики гриппа А в широких масштабах у людей молодого возраста. У детей и лиц пожилого возраста эффективность их ниже. Успех профилактики гриппоподобных заболеваний в этих исследованиях составлял 55—80%, а при подсчете динамики вирусспецифических атак эти показатели были еще выше. Было показано, что амантадин и ремантадин эффективны и при лечении гриппа А. Эти исследования были выполнены главным образом у лиц молодого возраста и в меньшей степени у детей. Введение указанных препаратов в течение 24— 72 ч после начала заболевания приводило к уменьшению выраженности симпто­мов его приблизительно на 50% по сравнению с плацебо-группой. Установлено, что эти изменения были более выражены, чем при использовании обычных антипиретиков и анальгетиков. Существуют отдельные сообщения, касающиеся также эффективности амантадина и ремантадина при профилактике и лечении осложнений гриппа (пневмония).

Имеются только пероральные препараты амантадина и ремантадина. Назна­чают препараты взрослым по 200 мг/сут 1—2 раза в день. Несмотря на структур­ное сходство, фармакокинетика обоих соединений различна. Амандатин не метаболизируется в организме и практически полностью выводится почками. Период полувыведения составляет 12—17 ч, максимальная концентрация в плазме— 0,4 мкг/мл. Ремантадин подвергается значительному метаболизму до гидроксилированных дериватов. Период полувыведения его составляет 30 ч. Только 30% перорально введенной дозы обнаруживают в моче. Однако ремантадин в боль­шей степени, чем амантадин, накапливается в секрете дыхательных путей. В профилактических целях этот препарат следует вводить ежедневно на протя­жении всего периода повышенного риска (продолжительность периода вспышки). С лечебной целью амантадин или ремантадин рекомендуется принимать в те­чение 5—7 дней.

Несмотря на то что эти вещества в целом хорошо переносятся пациентами, у 5—10% получивших амантадин развились побочные реакции со стороны цент­ральной нервной системы умеренной степени выраженности, включавшие преж­де всего головокружение, беспокойство, бессонницу и затруднение концентрации внимания. Эти побочные эффекты быстро исчезали после прекращения приема препарата. При приеме по 200 мг в сутки ремантадин переносился пациентами лучше, чем амантадин. Результаты проведенного широкомасштабного исследова­ния у лиц молодого возраста показали, что побочные реакции у больных, полу­чавших ремантадин, развивались не чаще, чем у лиц, получавших плацебо. Во время же приема амантадина у больных отмечали развитие судорог и усугубле­ние застойной сердечной недостаточности, хотя причинной связи между этими явлениями не установлено.

На применение амантадина для профилактики и лечения гриппа А в США разрешение уже получено, в то время как использование ремантадина остается пока экспериментальным, как и в марте 1986 г. Благодаря своей эффективности и отсутствию токсичности ремантадин может быть особенно успешно применен с целью длительной профилактики гриппа или при лечении больных с высокой степенью риска развития токсических реакций со сторопы центральной нервной системы, в частности у лиц пожилого возраста. Рекомендуемая доза амантадина при назначении таким пациентам не должна превышать 100 мг в сутки.

Рибавирин. Рибавирин — это синтетический аналог нуклеозида, подавляю­щий широкий спектр вирусных РНК и ДНК. Механизм действия рибавирина полностью не определен и может быть различен при взаимодействии его с ви­русами разных групп. Рибавирин-5`-монофосфат блокирует конверсию инозин-5`-монофосфата в ксантозин-5`-монофосфат, а также нарушает синтез гуаниновых нуклеотидов, РНК и ДНК. Рибавирин-5'-монофосфат подавляет также Кэппинг-феномен вирусспецифической РНК в ряде вирусных систем. В исследованиях по изучению эффективности рибавирина препарат использовали в виде мелко­капельного аэрозоля. Рибавирин применяли для лечения респираторной синцитиальной вирусной (РСВ) инфекции у детей раннего возраста и в меньшей сте­пени—для лечения гриппа А и В у лиц молодого возраста. При лечении РСВ-инфекции у детей раннего возраста рибавирин, вводимый в течение 3—6 дней в виде аэрозоля, приводил к быстрому разрешению заболевания, меньшей выра­женности признаков поражения дыхательных путей и расстройств насыщения кислородом артериальной крови по сравнению с плацебо-группой. Пероральное же введение рибавирина при лечении гриппозной инфекции типа А было неэф­фективно. В настоящее время изучают возможность применения рибавирина при аденовирусной и аренавирусной инфекции, включая лихорадку Ласса, а также синдрома приобретенного иммунодефицита.

Пероральное введение больших доз рибавирина (800—1000 мг в день) сопро­вождалось обратимыми токсическими реакциями со стороны гемогюэза, которых не наблюдалось при аэрозольном введении препарата, что, очевидно, связано с незначительной системной абсорбцией препарата при этом. Аэрозольное введение рибавирина было одобрено для купирования РСВ-инфекции у детей раннего воз­раста. Учитывая важность аэрозольного пути введения препаратов, рибавирин может быть использован только при этих состояниях и под тщательным конт­ролем.

Ацикловир. Ацикловир-9- [(2-гидроксиэтокси) метил] гуанин — мощный селек­тивный ингибитор репликации некоторых герпесвирусов, включая вирус простого герпеса 1 (ВПГ-1), вирус простого герпеса 2 (ВПГ-2), вирусы ветряной оспы и опоясывающего герпеса и вирус Эпстайна—Барра (ВЭБ). Однако препарат сравнительно неэффективен при цитомегаловирусной инфекции человека (ЦМВ)

Высокая степень избирательности действия ацикловира связана с его меха­низмом действия, который подразумевает первоначальное фосфорилирование его в ацикловирмонофосфат. Этот процесс эффективно протекает исключи­тельно в клетках, пораженных вирусом герпеса, благодаря содержанию в них кодируемой вирусом тимидинкиназы, необходимой для этой реакции, В неинфици­рованных клетках млекопитающих фосфорилирование происходит в незначитель­ной степени, поэтому ацикловир концентрируется преимущественно в клетках, пораженных вирусом герпеса. Затем под воздействием киназ клетки-хозяина ацикловирмонофосфат трансформируется в трифосфат, представляющий собой мощный ингибитор вирусиндуцируемой ДНК-полимеразы, но практически не влияющий на ДНК-полимеразу клетки-хозяина. Ацикловиртрифосфат также мо­жет быть включен в вирусную ДНК, приводя к ее раннему обрыванию.

В настоящее время ацикловир имеется в формах для внутривенного, перо­рального введения и местного применения. Внутривенное введение ацикловира показано при лечении герпетических высыпаний на коже и слизистых оболочках у лиц с ослабленным иммунитетом. При этом сокращаются время заживления, продолжительность болей и уменьшается выделение вируса во внешнюю среду. Профилактическое внутривенное введение ацикловнра в период значительной иммуносупрессии, например во время проведения химиотерапии по поводу лей­коза или трансплантации, но до появления кожных проявлений, сопровождается уменьшением частоты заболеваний, ассоциированных с вирусом простого гер­песа. Однако после прекращения профилактического введения препарата раз­вивается рецидив герпетической инфекции. Внутривенное введение ацикловира показано также при лечении энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса. Результаты двух сравнительных исследований продемонстрировали большую по сравнению с видарабином его эффективность (см. ниже). У больных с ослаб­ленным иммунитетом, страдающих опоясывающим герпесом, ацикловир при внут­ривенном введении в значительно большей степени, чем видарабин, уменьшает частоту возникновения кожных высыпаний и висцеральных осложнений.

Наиболее широко ацикловир применяют для лечения больных с генитальной инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса. При этом как внутривенное, так и пероральное введение препарата уменьшали продолжительность симпто­мов, снижали объем выделения вируса во внешнюю среду и ускоряли заживле­ние. Пероральный прием ацикловира также оказывал определенное положитель­ное влияние в случае рецидивов заболевания. Однако как при первичной, так и при повторной инфекции прием ацикловира не уменьшает число последующих рецидивов, что указывает на неспособность препарата подавить латентное тече­ние заболевания. Было показано, что хроническое введение ацикловира перо­рально (в течение 4—6 мес) заметно уменьшает частоту рецидивов в период проведения терапии. Тем не менее после прекращения приема препарата пора­жения кожи появляются вновь. В настоящее время проводятся исследования по изучению влияния ацикловира на течение рецидивирующеи генитальной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, при его приеме в течение более длительного времени.

Создание пероральных и внутривенных форм ацикловира сократило список показаний для местного применения его, хотя при лечении первичного генитального герпеса, герпетического поражения слизистых оболочек и кожи у лиц с ос­лабленным иммунитетом местное использование препарата оказывает некоторое положительное действие.

Ацикловир хорошо переносится больными и обычно не вызывает токсических реакций. Наиболее частым осложнением вследствие приема препарата можно считать транзиторное нарушение функции почек, особенно выраженное после быстрого внутривенного его введения или у лиц, получавших неадекватное коли­чество жидкости. Возможны некоторые расстройства центральной нервной сис­темы, включая сонливость и тремор, возникающие преимущественно у лиц с ос­лабленным иммунитетом. Однако связаны ли эти расстройства с приемом ацикло­вира, с какими-либо другими одновременно вводимыми препаратами или основ­ным инфекционным заболеванием, неизвестно. Ацикловир экскретируется прежде всего почками как за счет гломерулярной фильтрации, так и канальцевой секре­ции. Приблизительно 15% введенной дозы препарата метаболизируется до 9-[(карбоксиметокси)метил]гуанина или других малых метаболитов. Больным, у которых клиренс креатинина менее 50 мл/мин на 1,73 м², показано уменьшение дозы препарата. У здоровых взрослых людей период полувыведения ацикловира составляет приблизительно 3 ч, а максимальная концентрация в плазме через 1 ч инфузии в дозе 5 мг/кг составляет 9,8 мкг/мл. После перорального приема препарата абсорбируется приблизительно 22% введенной дозы, а максимальные концентрации в плазме, равные 0,3—0,9 мкг/мл, достигаются после введения дозы в 200 мг. Ацикловир сравнительно хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при этом его концентрации достигают 50% от концентрации в плазме.

Аналог ацикловира, ДГПГ 9-[(1,3-дигидрокси-2-пропокси)-метил] гуанин, обладает более высокой активностью против вируса цитомегалии и является, по-видимому, наиболее многообещающим противовирусным препаратом из всех ис­пользуемых в настоящее время против этого вируса у человека.

В настоящее время ДГПГ проходит глубокие клинические испытания при инфекции, вызванной вирусом цитомегалии.

Видарабин. Видарабин (9-бета-D-арабинофураносиладенин) —это аналог пуринового нуклеозида, обладающий активностью против ВПГ-1, ВПГ-2, вируса вет­ряной оспы, опоясывающего герпеса и ВЭБ. Видарабин подавляет синтез вирус­ной ДНК, влияя на 5'-трифосфорилированный метаболит, хотя точный молекуляр­ный механизм его действия неизвестен. При лечении опоясывающего герпеса у больных с ослабленным иммунитетом введение видарабина в дозе 10 мг/кг в сут­ки в течение 5 дней привело к уменьшению случаев кожной и висцеральной диссеминации и выраженности постгерпетической невралгии. Однако по сравне­нию с ацикловиром его эффективность была ниже. Положительное влияние было отмечено также при лечении ветряной оспы у лиц с ослабленным иммуни­тетом. При проведении плацебо-контролируемого исследования было установлено, что введение видарабина в больших дозах (15 мг/кг в сутки в течение 10 дней) оказывает эффект при простом герпетическом энцефалите, снижая смертность от 70 до 40% в течение 6 мес после прекращения лечения. Однако результаты сравнительных исследований свидетельствуют о том, что ацикловир (30 мг/кг в сутки) более эффективен при лечении простого герпетического энцефалита, чем видарабин. В связи с этим ацикловир вытеснил видарабин как препарат выбора при данной инфекции. Приведенные выше исследования показали, что успех лечения тесно связан с его своевременным началом.

Применение видарабина также значительно снизило смертность от простой герпетической инфекции у новорожденных от 74% в плацебо-группе до 38% в группе, получавшей лечение. В то же время у большинства выживших больных остались тяжелые нарушения деятельности центральной нервной системы. Было обнаружено также, что видарабин эффективен при лечении кожно-слизистых проявлений ВПГ-инфекции у больных с ослабленным иммунитетом. Однако положительные результаты были получены главным образом у лиц, инфициро­ванных ВПГ-1 и у больных в возрасте 40 лет и старше. Местное применение видарабина при простой герпетической инфекции кожи и слизистых оболочек генитальной и орофасциальной зон, как правило, было неэффективным. Положи­тельные результаты при этом наблюдали лишь у больных с простым герпетическим кератитом.

В настоящее время для системного введения видарабин существует только в виде препарата для внутривенного введения, который, однако, обладает пло­хой растворимостью. В связи с этим в 1 л жидкости можно растворить не более 450 мг вещества. Необходимая доза вводится в виде постоянной инфузии в те­чение 12 ч. При этом существенная нагрузка жидкостью может превратиться в серьезную проблему при наличии у пациента поражения центральной нервной системы. В организме человека видарабин быстро дезаминируется под влиянием аденозиндезаминазы сыворотки до его гипоксантинового производного, арагипоксантин, противовирусная активность которого в 10 раз слабее, чем у исходного вещества. В то же время он является основным противовирусным агентом плаз­мы. После введения 10 мг/кг видарабина максимальные уровни арагипоксантина составляют 3—6 мкг/мл. Концентрации арагипоксантина в спинномозговой жидкости составляют у взрослых приблизительно 35% от концентраций его в плазме, хотя у детей это соотношение может быть большим. При этих условиях период полувыведения арагипоксантина составляет приблизительно 3,5 ч. Ос­новной путь выведения его из организма — через почки.

При проведении широкомасштабных исследований такие дозы видарабина, как 10—15 мг/кг в сутки, не использовали ввиду его высокой токсичности. В еще более высоких дозах (20 мг/кг в сутки) видарабин вызывал нарушения гемопоэза, включая анемию, лейкопению и тромбоцитопению. Также имеются со­общения о нейротоксичности видарабина, особенно при его использовании в боль­ших дозах у больных с печеночной или почечной недостаточностью. Возможно, что отрицательно сказывается сочетанное введение видарабина с интерфероном или аллопуринолом. Нейротоксические эффекты включают тремор, изменения процессов мышления, в редких случаях развиваются кома и судороги. Иногда возможны боли в конечностях. Все эти явления могут сохраняться в течение 6 мес после окончания лечения.

Противовирусные препараты для местного применения. IUdR (5`-йoдo-2`-дезоксиуридин) угнетает репликацию вирусной ДНК, включая герпесвирусы и поксвирусы. Первоначально препарат использовали для системного лечения боль­ных с герпетической инфекцией, включая простой герпетический энцефалит. Однако из-за связанной с этим токсичности и отсутствия заметного эффекта его системное введение было приостановлено. Тем не менее в случае местного применения IUdR можно рекомендовать при лечении простого герпетического кератита, в особенности при поверхностной эпителиальной инфекции. Имеются со­общения о возникновении местных токсических реакций — воспаления, зуда и ал­лергических изменений. Имеющиеся в настоящее время препараты IUdR для местного применения малоэффективны при лечении герпетического поражения кожи и слизистых оболочек.

Трифлюоротимидин — это аналог дезокситимидина, препарата, также об­ладающего некоторой эффективностью при герпетической инфекции. Поскольку ТФТ оказывает угнетающее действие на костный мозг, его использование огра­ничивается местным применением при поражениях глаз. В этих случаях эффек­тивность и переносимость трифлюоротимидина пациентами выше, чем IUdR, и сравнимы с видарабином. Кроме того, препарат позволял получить положитель­ный результат при лечении больных, у которых местное применение IUdR или видарабина было неэффективным.

Интерфероны. С самого раннего их появления интерфероны ста»пи привле­кать, вызывать большой интерес как с точки зрения профилактики, так и лечения вирусных заболеваний. Первые работы с человеческим лейкоцитарным интер­фероном продемонстрировали его эффективность при профилактике эксперимен­тально вызванной у человека риновирусной инфекции, а также при лечении ветряной оспы и опоясывающего лишая у лиц с угнетением иммунитета. Методы рекомбинирования ДНК позволили получить высокой чистоты альфа-, бета- и гамма-интерфероны, которые в настоящее время проходят всестороннюю оценку при широком спектре вирусных инфекций. Результаты, полученные при этих исследованиях, подтвердили данные об эффективности интерферона при риновирусных инфек­циях, свидетельствуют о его положительном влиянии на течение некоторых папилломавирусных инфекций, хронического гепатита В и цитомегалии. По окон­чании проводимых в настоящее время клинических исследований можно будет определить точную роль интерферона в лечении этих и других вирусных ин­фекций.

ГЛАВА 130. ГРИПП

Рафаэл Долин (Raphael Dolin)

Определение. Грипп представляет собой острое респираторное заболевание, вызванное вирусом гриппа. Инфекция поражает верхние и/или нижние дыха­тельные пути и часто сопровождается такими системными симптомами, как лихо­радка, головная боль, миалгия, слабость. Вспышки заболевания различной продолжительности и тяжести, возникающие практически каждую зиму, приводят к значительной заболеваемости среди населения в целом и повышенной смерт­ности у пациентов «высокого риска», главным образом в результате легочных ос­ложнений острого заболевания.

Этиология. Вирусы гриппа являются членами семейства Orthomyxovindae. Вирусы гриппа А и В составляют один род, а гриппа С—другой. Разделение вирусов гриппа на типы А, В и С основано на антигенных характеристиках белков нуклеопротеида (НП) и матрикса (М). Вирусы гриппа А подразделяются на подтипы в зависимости от антигенных свойств, поверхностного гемагглютинина (Н) и нейраминидазы (N). Также выделяют индивидуальные штаммы в зависи­мости от места происхождения, количества изолятов, года выделения и подтипа [например, грипп А (Виктория) 3/79 ГЗН2]. Вирусы гриппа В и С обозначаются аналогичным образом, но антигены Г и Н этих вирусов не имеют подтиповых обозначений, поскольку внутритиповые вариации этих антигенов вирусов гриппа В и С менее значительны.

Большая часть информации о молекулярной биологии вирусов гриппа была получена при изучении вирусов гриппа А. О репликационном цикле вирусов В и С известно меньше. Морфологически вирусы гриппа А, В и С сходны. Вирионы представляют собой неправильной формы вирусные частицы диаметром от 80 до 120 нм, содержащие липидную оболочку с выступающими с ее поверх­ности гликопротеидами гемагглютинина и нейраминидазы. Гемагглютинин служит местом связывания вируса с клеточным рецептором, в то время как нейраминидаза разрушает рецептор и, возможно, играет роль при выходе вируса из ин­фицированной клетки после окончания репликации. Антитела против Г-антигена являются основными детерминантами иммунитета против вируса гриппа. В свою очередь антитела к нейраминидазе ограничивают распространение вируса, пред­отвращая расширение масштабов инфекции. Внутренняя поверхность липидной оболочки содержит матричный протеин (М), функция которого до конца неясна, но который, возможно, участвует в сборке вируса и стабилизации его липидной оболочки. Вирион также содержит нуклеопротеид (НП), с которым связан геном вируса, а также три полимеразных (П) протеина, необходимых для транскрипции и синтеза вирусной РНК. Кроме того, в инфицированной клетке можно обнару­жить три неструктурных (НС) протеина неизвестного назначения.

Геном вируса гриппа А состоит из 8 односпиральных сегментов вирусной РНК, кодирующих структурные и неструктурные белки. Благодаря сегментиро­ванному геному высока вероятность рекомбинации генов, что и происходит до­вольно часто с вирусом гриппа А в инфицированных клетках.

Эпидемиология. Вспышки гриппа наблюдаются практически ежегодно, хотя их масштабы и тяжесть значительно варьируют. Местные вспышки возникают через разные интервалы времени, обычно каждые 1—3 года. Глобальные эпиде­мии, или пандемии, происходили приблизительно каждые 10—15 лет начиная с пандемии 1918—1919 гг. (табл. 130-1).

Таблица 130-1. Появление антигенных подтипов гриппа А, связанных с пандемиями и эпидемиями заболевания

Годы	Подтип гриппа Л	Характер вспышки
1889—1890	H2N8'	Тяжелая пандемия
1900—1903	H3N8'	Умеренная эпидемия
1918—1919	H1N1^2 (раньше HswNl)	Тяжелая пандемия
1933—1935	H1N1^2 (раньше HON1)	Нетяжелая эпидемия
1946—1947	H1N1	Нетяжелая эпидемия
1957—1958	H2N2	Тяжелая пандемия
1968—1969	H3N2	Умеренная пандемия
1977—1978	H1N1	Нетяжелая пандемия

' Как было определено с помощью ретроспективных серологических исследова­ний лиц, живших в те годы («сероархеология»).

² Гемагглютинины, ранее описанные как Hsw и НО, в настоящее время класси­фицируются как варианты H1.

Наиболее крупные и тяжелые вспышки вызывают вирусы гриппа А. Частично это является результатом способности антигенов гемагглютинина и нейраминидазы вируса гриппа А к периодическим антигенным изменениям. Крупные анти­генные вариации называются антигенным сдвигом. Наиболее вероятной причи­ной его служит рекомбинация сегментов генома между вирусными штаммами. Антигенные сдвиги могут быть связаны с пандемиями и происходят исключи­тельно у вирусов гриппа А. Меньшие изменения получили название «дрейф» антигенов. Вероятнее всего, они являются следствием точечных мутаций. Эти антигенные изменения могут затрагивать только гемагглютинин или гемагглютинин и нейраминидазу. У вирусов человека выделили три больших антигенных подтипа гемагглютининов (H1, H2 и Н3) и 2 подтипа нейраминидаз (N1 и N2). Гемагглютинины, которые раньше обозначались как НО и Hswl, в настоящее время классифицируют как варианты П. Примером антигенного сдвига, затраги­вающего как гемагглютинин, так и нейраминидазу, может быть сдвиг, произо­шедший в 1957 г. в подтипе вируса гриппа А: ПН] превратился в Г2Н2. Ре­зультатом была тяжелая пандемия, унесшая только в США 70000 жизней. В 1968 г. произошел антигенный сдвиг, затронувший только гемагглютинин (H2N2 превратили в H3N2). Последовавшая пандемия была менее тяжелой, чем пандемия 1957 г. В 1977 г. появился вирус A/H1N1, вызвавший пандемию, поражавшую прежде всего людей молодого возраста, т. е. родившихся после 1957 г. Как видно из табл. 130-1, вирусы H1N1 циркулировали с 1918 по 1956 г. В связи с этим можно ожидать, что у людей, родившихся до 1957 г., имеется некоторая доля иммунитета к вирусам H1N1. Во время большинства вспышек гриппа А в один отрезок времени циркулировал 'какой-то один его подтип. Однако начиная с 1977 г. в популяции циркулируют 2 подтипа вирусов A/H1N1 и A/H3N2 одновременно, вызывая вспышки заболевания различной тяжести.

Источник пандемических штаммов неизвестен. Поскольку первичные струк­туры гемагглютининов разных подтипов вирусов гриппа А (Н1, H2 и Н3) заметно различаются между собой, принято считать, что антигенный сдвиг является ре­зультатом спонтанных мутаций гемагглютинннового гена. С другой стороны, из­вестно, что к значительным рекомбинациям вирусов гриппа может привести сег-ментированность генов. В связи с этим было высказано предположение о том, что пандемические штаммы могут возникать вследствие рекомбинации генов ви­русов гриппа человека и животных. Вирусы гриппа В не имеют животного резер­вуара и не испытывают такого антигенного сдвига.

Несмотря на то что пандемии являются наиболее драматическим приме­ром того, к чему может привести грипп, заболевания, возникающие между пан­демиями, иногда сопровождаются даже более высокой заболеваемостью и смерт­ностью, хотя и за больший промежуток времени. Так, с 1957 г. интерпандемиче­ские вспышки в США привели к гибели более чем 10000 человек, что превысило «сверхожидаемые уровни», вследствие чего за истекший период 15 подобных вспышек унесли 450000 жизней. Вирусы гриппа А, циркулирующие между панде­миями, испытывают антигенный сдвиг гемагглютинянового антигена. Эти антиген­ные сдвиги, очевидно, являются результатом точечных мутаций, затрагивающих тот сегмент РНК, который кодирует гемагглютинин. Аминокислотный^ анализ «сдвинутых» гемагглютининов свидетельствует о том, что изменение одной амино­кислоты оказывает незначительное влияние на антигенные свойства гемагглюти­нина. У эпидемиологически значимых штаммов, т. е. тех, которые способны вы­звать широкомасштабные вспышки, имеется как минимум два измененных из четырех больших антигенных участков в молекуле ГА. Поскольку маловероятно, что двухточечные мутации могут возникнуть одновременно, считается, что анти­генный сдвиг является следствием точечных мутаций, возникающих последова­тельно друг за другом во время распространения от человека к человеку. Анти­генные сдвиги вирусов у A/H1N1 возникали практически ежегодно, начиная с 1977 г., а у вирусов A/H3N2 — с 1968 г.

Эпидемии гриппа А начинаются внезапно, достигают своего пика через 2— 3 нед, продолжаются, как правило, 2—3 мес и часто затухают практически так же быстро, как и начинались. Первым признаком появления гриппозной актив­ности в обществе служит увеличение числа детей, попадающих в сферу внима­ния медицинского персонала по поводу респираторных заболеваний, сопровож­дающихся фебрильной температурой. Затем следуют повышение числа гриппоподобных заболеваний среди взрослых и возрастание поступления в больницы пациентов с пневмониями, обострением застойной сердечной недостаточности, усугублением хронических заболеваний легких. В этот период растет также число пропущенных рабочих дней на производстве и дней учебы в школах. Увеличение смертности, вызванной пневмонией и гриппом (так называемую избыточную смертность), как правило, наблюдают на поздних этапах вспышки. Численность заболевших значительно варьирует при разных вспышках заболевания, но чаще всего она составляет 10—20% от общей популяции. Во время пандемии 1957 г. было установлено, что клинические признаки гриппа наблюдали более чем у 50% городского населения, а еще у 25% или более имело место субклиническое течение гриппа А. Среди организованного населения и в полузакрытых учреж­дениях, где находится большое количество восприимчивых лиц, заболеваемость была еще выше.

Как в северном, так и в южном полушарии эпидемии гриппа возникают практически исключительно в зимние месяцы. Обнаружить вирус гриппа во время, нехарактерное для вспышек заболевания, практически невозможно, хотя редкие серологические подъемы в другие сезоны года иногда отмечались. Где и как вирус гриппа А персистирует в периоды между вспышками, неизвестно.

Возможно следующее объяснение: вирусы гриппа А сохраняются в человеческой популяции в масштабах всего мира вследствие передачи от человека к человеку. А в больших популяционных группах вирус может сохраняться в небольшом количестве, необходимом только для распространения между эпидемиями. В качестве альтернативного объяснения высказывается гипотеза о том, что че­ловеческие штаммы могут длительное время находиться в животных резервуарах. Однако доказательств, подтверждавших бы оба этих объяснения, пока нет. В со­временную эпоху средства быстрого передвижения могут играть определенную роль в передаче вируса между различными географическими областями.

Факторы, лежащие в основе начала и окончания вспышек заболевания, также не совсем ясны. Основным фактором, детерминирующим распространен­ность и тяжесть вспышки, является уровень иммунитета у населения с риском развития заболевания. Если появляется новый с антигенной точки зрения вирус гриппа, к которому антитела отсутствуют, или напряженность иммунитета в по­пуляции очень мала, то возникает массивная вспышка. Если же антител к дан­ному вирусу нет ни в одной популяции, то эпидемия заболевания распространяет­ся по всему земному шару, приводя к пандемии. Такие волны пандемии могут длиться в течение нескольких лет, до тех пор, пока иммунитет не достигнет вы­сокого уровня. В годы после пандемии гриппа антигенная изменчивость вирусов гриппа приводит к вспышкам различного масштаба у населения, имеющего вы­сокий уровень иммунитета к пандемическому штамму, циркулировавшему ранее. Такая ситуация сохраняется до тех пор, пока не появится другой, новый с точки зрения антигенной структуры пандемический штамм. С другой стороны, вспышки заболевания могут так же неожиданно оканчиваться, несмотря на на­личие в популяции большого числа восприимчивых лиц. Иногда появление су­щественно отличного от предыдущих антигенного варианта вируса приводит лишь к локальным вспышкам. Вспышку «свиного гриппа» в 1976 г. в США можно рассматривать как пример вышесказанного, несмотря на то, что она может слу­жить лишь отражением попадания вируса гриппа свиней в скученную популя­цию людей без дальнейшего распространения за ее пределы. Было высказано так­же предположение о том, что некоторые вирусы, такие как недавно циркулировав­ший штамм A/H1N1, могут быть по своей природе менее вирулентны и вызы­вать менее тяжелое заболевание даже у лиц, не имеющих иммунной защиты. Это свидетельствует о том, что в эпидемиологии гриппа большую роль, кроме исходного уровня иммунитета в популяции, играют и другие, не установленные пока факторы.

Дата добавления: 2014-11-20