Наследственные болезни, сопровождающиеся изменениями кожи, с повышенным риском развития злокачественных опухолей внутренних органов 2 страница

В настоящее время лечение преимущественно хирургическое: иссечение пер­вичной опухоли; нет единого мнения о влиянии на течение болезни профилакти­ческого удаления регионарных лимфатических узлов. Breslow и Macht показали, что ограниченное иссечение опухоли эффективно только в том случае, если ее толщина составляет 0,75 мм и менее. Авторы настоящего руководства рекомендуют удаление края опухоли величиной 1,5 см при ее толщине менее 0,85 мм и краевое иссечение на расстоянии 3 см при толщине опухоли более 0,85 мм. Лимфатиче­ские узлы иссекают у больных, у которых толщина первичной меланомы состав­ляет 1,7—2,0 мм при ее дренировании только одной группой узлов. Правда, на решение этого вопроса влияют состояние и возраст больного. В то же время слу­чайное, недостаточно продуманное оперативное вмешательство обычно не сопровождается эффектом. Тем не менее результаты четко спланированных исследо­ваний в отношении эффективности иссечения регионарных лимфатических узлов при злокачественной меланоме вряд ли свидетельствуют о его эффективности в отношении увеличения сроков выживаемости больного. Хирургическое вмешатель­ство при меланоме-лентиго не настолько радикально и травматично; при ней ре­комендуется (естественно, при отсутствии противопоказаний) только щадящее краевое иссечение опухоли в пределах 1 см от края и иссечение лимфатических узлов.

Таблица 302-3. Суммированные данные о злокачественной меланоме кожи

I. Частота заболевания: 2 % от всех видов рака (за исключением немеланомного рака кожи)

Ежегодный уровень заболеваемости в США за 1985 г.: 22000 случаев

Повышение уровня заболеваемости (штат Коннектикут) за период:

1935—1939 гг. 1,2/10⁵ в год

1965—1969 гг. 4,8/10⁵ в год

1976—1977 гг. 7,2/10⁵ в год

1979—1980 гг. 9/10⁵ в год

Заболеваемость в разных широтах (общие факты без детализации)

Север США (шт. Коннектикут): 9/10⁵ в год

Юг США (шт. Аризона): 26/10⁵ в год

II. Частота встречаемости разных типов меланом

Поверхностная стелющаяся — 70 %

Узелковая — 16 %

Злокачественная меланома-лентиго — 5 %

Неклассифицированная (включая акральную лентиговидную меланому) — 10%

III. Выживаемость больных в течение 5 лет

Стадия III (отдаленные метастазы): <10 %

Стадия II (вовлечение в процесс регионарных лимфатических узлов): 30 %

Стадия I (клинически локализованный процесс): 85 %

Классификация по уровню инвазии

Уровень 2—99 %

Уровень 3—95 %

Уровень 4—75 %

Уровень 5—39 %

Классификация по толщине слоя первичной опухоли:

<0,85 мм: 99 %

0,85—1,69мм: 94%

1,70—3,60 мм: 78 %

>3,65 мм: 42 %

В последние несколько лет значительный интерес вызывают факторы, играю­щие роль как в развитии первичной злокачественной меланомы кожи, так и в ско­рости и степени ее диссеминирования. В настоящее время изучают возможность того, что существуют популяции повышенного риска развития этой опухоли. Пред­полагают, что у лиц обоего пола с низкой толерантностью к солнечным лучам, у которых даже после кратковременного их воздействия появляются ожоги на коже и которые с трудом загорают, повышен риск развития злокачественной мела­номы (см. табл. 302-3). Риск повышен и у лиц, у которых в детском возрасте и в период полового созревания под воздействием солнечных лучей на коже появля­лись ожоговые пузыри. Недавно было выявлено различие в частоте заболеваемости злокачественной меланомой кожи среди населения разных географических ре­гионов. Примером тому может служить уровень ежегодной заболеваемости 9 на 100 000 человек среди населения северных районов США (штат Коннектикут) и 20 на 100000 человек среди населения, проживающего в юго-западных районах страны.

Были собраны также данные о семейных случаях заболевания. У многих чле­нов этих семей был выявлен тип невусов, внешне напоминающих небольшие поверхностно стелющиеся меланомы ранней стадии. Эти кожные изменения, назы­ваемые диспластическим невусом, могут быть генетически обусловленными пред­шественниками меланомы. Диспластический невус может спорадически встречаться у больных со злокачественной меланомой, и существует мнение, что в 40 % случаев она сосуществует с ним. (О клинических проявлениях диспластического невуса сообщает Green и соавт.) У лиц с обширным генетически детерминированным меланоцитным невусом также повышен риск заболевания злокачественной мелано­мой кожи.

Известно несколько путей распространения злокачественной меланомы. Наибо­лее распространенным из них служит лимфогенный, при котором продуцируемые опухолью клетки-сателлиты по лимфатическим путям распространяются в ре­гионарные лимфатические узлы. Метастазирование по этому пути начинается раньше, чем по гематогенному, когда клетки раковой опухоли распространяются с кровью в отдаленные участки тела (кожа и/или внутренние органы). К наиболее излюбленным участкам локализации метастазов относятся печень, легкие, кости и мозг, причем в половине случаев летальный исход наступает при развитии метастазов в центральной нервной системе.

В настоящее время примерно у 80—90 % больных опухоль представляет со­бой I стадию болезни (локализованная). Для выявления ее диссеминирования не­обходимо детально изучить анамнестические данные и провести тщательное клини­ческое обследование больного, включая рентгеноскопию грудной клетки. Если есть подозрение на распространение процесса, следует провести и другие диагно­стические методы (сканирование внутренних органов, повторная биопсия, функ­циональные печеночные пробы). Необходимо также точно определить место опера­тивного вмешательства при локализованных метастазах, пропальпировать кожу для выявления локализованных или диссеминированных внутрикожных ме­тастазов и области расположения регионарных лимфатических узлов и внут­ренних органов. Кроме того, необходимо тщательно осмотреть всю кожную поверхность для выявления вновь развившихся первичных злокачественных меланом.

В настоящее время известно только несколько факторов, влияющих на диссеминирование злокачественной меланомы. Частота заболеваемости ею среди муж­чин и женщин одинакова, однако лица мужского пола умирают чаще. Если проана­лизировать многочисленные факторы, то одним из основных окажется локализация первичного очага. Так, при его локализации на коже туловища прогноз менее бла­гоприятен, чем при локализации на коже дистальных отделов рук и ног. У мужчин меланома чаще всего локализуется на коже туловища. Подлежит изучению и дру­гой фактор, а именно иммунный статус больного. Возможно, что иммунологические факторы влияют на процесс развития злокачественной меланомы кожи и обуслов­ливают высокую степень спонтанной регрессии заболевания. Длительный период ремиссии после иссечения первичного очага до появления метастазов свидетель­ствует о более благоприятном прогнозе, поскольку при гистологическом исследо­вании в них часто обнаруживают ярко выраженную защитную лимфоцитарную реакцию. Как клеточный, так и гормональный иммунитет меланомных клеток опре­деляется при исследовании in vitro.

Лечение больных с метастазами меланомы представляет собой значительную проблему, поскольку в большинстве случаев как химио-, так и иммунотерапия при этом оказывается неэффективной. Наиболее эффективный препарат декарбазин (диметилтриазеноимидазол карбоксамида, или ДТИК) вызывает частичную ремис­сию только у 20 % больных, а полную — менее чем у 5 %, причем ее продолжи­тельность, как правило, не превышает нескольких месяцев. В настоящее время клиническое испытание проходят некоторые сочетания новых химиопрепаратов. В настоящее время наиболее адекватная стратегия лечения заключается в раннем распознавании злокачественной меланомы, что способствует предупреждению раз­вития метастазов.

При осмотре больного с множественными пигментированными изменениями на коже требуется распознать признаки, свидетельствующие о меланоме, и решить вопрос о возможности удаления пигментированного участка или (если он большой по размеру) о его биопсийном исследовании (см. табл. 302-1). При ранней диагно­стике злокачественной меланомы и ее иссечении примерно 90—95 % больных выживают в течение 5 лет.

ГЛАВА 303. ЭНДОКРИННЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Лоренс А. Фроумен (Lawrence A. Frohman)

О секреции гормонов опухолями, происходящими из неэндокринных тканей, известно в течение более 50 лет. Первоначально в большинстве случаев это связы­вали с явлениями гипогликемии и гиперкальциемии, однако термин «эктопическая секреция гормонов» впервые был использован в связи с синдромом Кушинга, обусловленным секрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) различными опухолями. В настоящее время спектр эктопической секреции гормонов значи­тельно расширился, что связано с приобретением новых знаний и совершенство­ванием чувствительных методов исследования. Однако термин «эктопический»,.используемый в этом отношении, не совсем точен; ранее считали, что любой гормон отличается строгой тканевой или органной специфичностью, т. е. вырабатывается определенными клетками ткани определенного органа, но гонадотропный гормон, например, продуцируется интактными гонадами и кишечником, тареотропин-релизинг-гормон (ТРГ) и АКТГ — поджелудочной железой, а соматостатин — почками и С-клетками щитовидной железы. Как бы то ни было, термин «эктопи­ческая секреция гормонов» позволяет отличить ассоциированную с опухолью продукцию гормонов при том или ином синдроме от повышенной секреции ос­новного специфичного гормона истинно эндокринными тканями.

Теории эктопической секреции гормонов. Предложено несколько возможных патогенетических механизмов, объясняющих эктопическую секрецию гормонов. Теория «губки» основана на том, что гибель клеток при распаде опухолевой ткани сопровождается высвобождением гормонов, которые в процессе циркуляции в кровеносном русле избирательно трансформируются. В настоящее время от этой теории отказались, тем не менее позднее при исследовании in vitro были выявлены различия не только гормонов в артериях и венах опухолевой ткани, но и арте­риовенозные различия в их биосинтезе. Теория произвольной, случайной, мута­ции как результата аномальной последовательности ДНК и продукции атипичных генов также не нашла своего признания, поскольку очевидно, что эктопическая продукция гормонов опухолями не случайна, т. е. определенные опухоли секрети­руют гормоны, специфичные для той или другой эндокринопатии. Третья теория генной депрессии предполагает, что область генома, аномально подавленная, ста­новится активной и транскрибируется в опухоли, вероятно, в результате утраты нормального супрессорного механизма неопластической трансформации, однако в действительности в клетках опухолевой ткани, по-видимому, не увеличивается об­щая генная транскрипция (депрессия). Было предложено еще два объяснения эктопической секреции гормонов. Одно из них предполагает теорию клеточной дифференциации, согласно которой опухолевые клетки на более примитив­ном уровне возвращаются в прежнее состояние и вновь начинают продуцировать пептидные гормоны, которые они продуцировали в норме на более ранней стадии развития. Другое объяснение эктопической секреции гормонов вытекает из теории блокированной дифференциации, согласно которой гормональная секреция из-за замедления (блокады) эволюционного развития опухоли представ­ляет собой ее постоянную функцию. Аргументы против этих двух теорий сводятся к тому, что отсутствуют доказательства возвращения опухолевых клеток на путь дифференциации и, кроме того, подвергается сомнению возможность полностью дифференцированных клеток нормально секретировать гормоны. Таким образом, патогенез эктопической секреции гормонов злокачественными опухолями в насто­ящее время остается невыясненным.

Диагностические критерии. Критерии диагностики эктопической секреции гор­монов изменяются по мере совершенствования лабораторных методов исследо­вания, позволяющих распознать клинически неясные случаи (табл. 303-1). Не­смотря на то что многие из этих критериев не могут быть убедительными в конкрет­ном случае, большинство из них обычно соответствует выявляемому синдрому.

Типы опухолей, ассоциированных с эктопической секрецией гормонов. Эктопическая секреция гормонов присуща широкому спектру опухолей. Несмотря на то что вначале это свойство приписывали первичной карциноме легких, кар­циноидам, тимомам и фибросаркомам, фактически все типы опухолей обладают потенциальной способностью секретировать гормоны. Тем не менее частота экто­пической секреции гормонов разными типами опухолей отличается определенной закономерностью. Чаще всего эктопическую секрецию гормонов выявляют в мелко­клеточных карциномах легких, карциноидах и островковых опухолях поджелудоч­ной железы. Карциноидную опухоль обычно находят в легких или в желудочно-кишечном тракте. Карциноиды желудочно-кишечного тракта могут развиваться в органах, произошедших либо из передней части пищеварительного тракта эмбриона (глотка, пищевод, желудок и двенадцатиперстная кишка), либо из заднего отдела зародышевого кишечника (задняя кишка), причем в первом случае опухоли имеют большую гормональную активность и более злокачественны. Опухоли легких обычно локализуются в бронхах и могут в течение продолжительного периода оставаться бессимптомными. Бронхиальные карциноидные опухоли и мелкоклеточная карци­нома легкого морфологически сходны. Действительно, оба типа опухолей могут происходить из одних и тех же клеток, а именно из клеток Кульчицкого, представляющих собой клетки слизистой оболочки бронхов, которые получили назва­ние нейроэндокринных клеток легких из-за пептидсодержащих гранул в их цито­плазме, выявляемых при электронно-микроскопическом исследовании. В клетках Кульчицкого эмбриона обнаруживают бомбезин (гастринвысвобождающий белок) или бомбезинподобный белок, который чаще всего продуцируется мелкоклеточной карциномой легких. Эктопическая секреция гормонов определяется и при других типах легочных опухолей, особенно при бронхогенных плоскоклеточных карци­номах.

Таблица 303-1. Критерии для диагностики эктопической секреции гормонов

1. Связь опухоли неэндокринной природы с синдромом, сопровождающимся чрез­мерной секрецией гормонов, или с неестественным повышением уровня гормона в плазме и/или моче

2. Недостаточный уровень гормона в плазме и/или моче в ответ на обычную гомеостатическую супрессию

3. Исключение других возможных причинных механизмов гиперсекреции гормонов

4. Снижение уровня гормона после проведения специфического противоопухо­левого лечения

5. Артериовенозное повышение градиента во всей опухоли

6. Выявление гормона в опухолевой ткани

7. Биосинтез и/или секреция гормона опухолевой тканью in vitro

8. Выявление внеклеточного перемещения в ткани опухоли гормоноспецифического предшественника РНК или скрещивания (гибридизация) с сДНК

В 60-х годах настоящего столетия Pears предложил теорию, согласно которой некоторые гормонсекретирующие клетки опухолей служат компонентами так назы­ваемой диффузной нейроэндокринной системы. Вначале считали, что эти клетки происходят из нервного гребешка или нейроэктодермы и на основании их способ­ности декарбоксилировать предшественников биогенных аминов были названы клет­ками, поглощающими предшественника аминов и осуществляющими процесс де­карбоксилирования (ППАД). Позднее было установлено, что многие из этих клеток продуцируют также нейронспецифичный фермент энолазу. Согласно этой теории, опухоли, происходящие из ППАД, обладают также способностью к гормональной секреции. В настоящее время существует целый ряд причин, позволяющих по­ставить под сомнение правильность и обоснованность этой теории. Во-первых, все ППАД не имеют нейроэктодермального происхождения. Во-вторых, их функция поглощения предшественника аминов и декарбоксилирующая способность генетически не связаны с продуцированием пептидных гормонов. В-третьих, неко­торые опухоли, секретирующие гормоны, не обладают ППАД-характеристиками. Тем не менее секреция отдельными типами опухолей определенных гормонов позволяет оценить тот или иной синдром.

Характеристика эктопических гормонов. Типы гормональной сек­реции. Из четырех классов гормонов (стероиды, моноамины, замещенные ами­нокислоты и пептопротеины) только пептопротеины секретируются эктопически. Несмотря на отсутствие достаточно убедительного объяснения этому явлению, для эктопической секреции этого класса гормонов требуется меньшее нарушение клеточного метаболизма. Так, например, онкоген, содержащий индуктор генной транскрипции, может обусловливать экспрессию гена, кодирующего пептидный гормон. В противоположность этому, синтез стероидов, тиреоидных гормонов или моноаминов происходит постепенно при участии многих ферментов и требует специального сигнала к транслокации молекул субстанции-предшественника в раз­нообразных клеточных образованиях. Маловероятно, что такая степень клеточной специализации представляет собой последовательные неопластические изменения. Вероятнее всего, синтез пептидных гормонов присущ всем клеткам, которые могут претерпевать аберрантные изменения.

Сообщается о том, что почти все пептидные гормоны секретируются эктопи­чески. Они могут быть сгруппированы в соответствии с их обычным местом (ис­точник) происхождения (табл. 303-2). К первой группе гормонов, широко рас­пространенных в ЦНС и желудочно-кишечном тракте, чаще всего относятся секре­тируемые карциноидами, мелкоклеточными карциномами легких и островковыми опухолями поджелудочной железы. Вторая группа гормонов, в норме продуци­руемых фетоплацентарным комплексом и/или передней долей гипофиза, обычно секретируется опухолями желудочно-кишечного тракта, печени, надпочечников и половых желез. Третью группу гормонов, к которым относятся инсулиноподобные факторы роста и гормоноподобные вещества околощитовидных желез, обычно продуцируют мезенхимные опухоли, опухоли мочеполовой системы, печени и плоскоклеточная карцинома легких. Кроме того, к перечисленным гормонам отно­сятся и другие гуморальные факторы, по-видимому, ответственные за развитие связанных с опухолями синдромов, например гипертрофической остеоартропатии, полиневропатии, гипофосфатемической остеомаляции и анорексии.

Связь с естественно секретируемыми гормонами. При анализе первичной аминокислотной последовательности всех эктопически секре­тируемых гормонов была установлена ее полная идентичность таковой нативных гормонов. Однако существуют и некоторые различия в структуре эктопически секретируемых и нативных гормонов, обусловленные неполным или аномальным синтезом гормона-предшественника. В настоящее время идентифицировано не­сколько аномальных форм эктопически секретируемых гормонов: 1) высокомолекулярные гормоны в результате неполного расщепления гормона-предшественника ферментом; 2) низкомолекулярные фрагменты в результате нерегулируемого внутриклеточного синтеза; 3) измененные в результате гликозилирования микро­гетерогенные формы гормонов, обусловленные неполным расщеплением углеродных остатков в процессе пострибосомального синтеза гормона (гликозилированный АКТГ) или нарушением процесса гликозилирования (гликозилированная альфа-субъединица, общая для гонадотропинов и тиреотропного гормона). В настоящее время большое внимание уделяют вариантным формам гормонов с ослабленной или аберрантной биологической активностью. Если изменение структуры гормона приводит к утрате его биологической активности, то его эктопическая секреция опухолями не сопровождается клиническими проявлениями. Даже если опухолевые клетки могут синтезировать и депонировать биологически активный гормон, синдром избытка гормона может не наступить, если отсутствует механизм секре­ции. Частота случаев, когда опухоль синтезирует неактивный гормон либо она не секретирует синтезируемый активный гормон, по всей вероятности значительно выше, чем число случаев классической эктопической секреции гормонов, по­скольку только очень малый процент опухолей, содержащих эктопические гор­моны, обусловливает развитие клинически выраженных синдромов.

Таблица 303-2. Спектр эктопической продукции гормонов

Группа гормонов	Тип опухоли
Основной	редко встречающийся
1. Нейроэндокрин­ные и желудочно-кишечные
АКТГ, b-липотропин, эндорфины, меланоцитстимулирующие, энкефалины	Мелкоклеточная карцино­ма легких, тимома, островко­вые опухоли поджелудочной железы, карциноид, медул­лярная карцинома щитовид­ной железы, феохромоцито­ма, опухоль околоушной же­лезы, карцинома предстатель­ной железы, карцинома почек	Плоскоклеточная опухоль, аденокарцинома и крупно­клеточная карцинома легких, карцинома молочной желе­зы и толстой кишки, опухоли желчного пузыря, карцино­мы яичка, матки и гортани, плазмоцитома^
Вазопрессин, окситоцин, нейрофизин	Карцинома легких (мелко­клеточная, анапластическая, аденокарцинома), карциноид	Карцинома поджелудочной железы и двенадцатиперст­ной кишки
Кортикотропин-высвобождающий фактор	Мелкоклеточная карцино­ма легких, карциноид	Ганглиоцитома гипофиза
Гормонвысвобождающий фактор роста	Карциноид, островковая аденома поджелудочной же­лезы, мелкоклеточная карци­нома легких	Аденома коры надпочеч­ника, нейрофиброма, карци­нома эндометрия, феохромо­цитома, ганглиоцитома гипо­физа
Соматостатин	Мелкоклеточная карцинома легких, карциноид, феохромо­цитома
Кальцитонин	Мелкоклеточная карцино­ма легких, карциноид	Карцинома молочной же­лезы
Гастрин	Мелкоклеточная карцинома легких	Карцинома яичников
Сосудисто-активные пептиды кишечника	Мелкоклеточная карцинома легких, островковые опухоли поджелудочной железы
Инсулин	—	Карцинома желудка, лег­ких, карциноид
Глюкагон	—	Карцинома легкого, карци­ноид
Гастринвысво-бождающий пептид (бомбе-зин)	Карцинома легких, карци­ноид
2. Фетоплацентарные и/или передней доли гипофиза
Хорионический гонадотропин (и его субъеди­ницы)	Карцинома легких, желуд­ка, яичников, аденокарцинома и островково-клеточная кар­цинома поджелудочной же­лезы, гепатома	Карцинома яичка, яични­ков, коры надпочечников, молочной железы, желчного пузыря, меланома, карци­ноид
Плацентарный лактоген	Мелкоклеточная карцинома легких	Лимфома, феохромоцито­ма, гепатома
Гормон роста		Мелкоклеточная карцино­ма легких, карциноид, ост­ровковая опухоль поджелу­дочной железы
Пролактин	—	Карцинома легких и по­чек
3. Другие группы гормонов	—	—
Тканевые фак­торы роста (со­матомедины)	Мезенхимальные опухоли (т. е. фибросаркома), гепато­ма, карцинома коры надпо­чечника, поджелудочной же­	Карцинома легких, яични­ков, нейробластома, опухоль Вильмса
Эритропоэтин	лезы и желчных протоков Гемангиобластома мозжеч­ка, фиброма матки, карцино­ма почек	Карцинома коры надпо­чечника, гепатома, феохро­моцитома
Паратиреоид­ный гормон, остеокласт-активирующий фактор и гумо­ральный гипер­кальциемиче­ский фактор злокачественно­сти	Карцинома почек, легких (плоскоклеточная), гепатома	Опухоли желудочно-ки­шечного тракта, околоушной железы, мочеполовых путей, меланома, лимфома

Другие аспекты. Гормональная секреция присуща как доброкачествен­ным, так и злокачественным опухолям. Несмотря на то что для гормональной секре­ции в норме требуется высокий уровень клеточной дифференциации, все же и не полностью дифференцированные опухоли могут секретировать некоторые гормоны. Например, процесс образования гранул опухолевыми клетками и депонирование в них гормона, как правило, не соответствует гормональной секреции опухолей, поэтому концентрация гормона в опухолевой ткани обычно бывает ниже, чем в эндокринных железах. Общая секреция гормона на единицу массы опухоли также ниже, в результате чего разрастание опухоли обычно предшествует выявлению ее эктопической гормональной секреции. Одним из исключений служит относительно доброкачественная высокодифференцированная опухоль, чаще всего карциноид или островковая опухоль поджелудочной железы, которая содержит и секретирует гормон в количествах, сходных с таковыми в здоровой эндокринной ткани и недо­статочных для выявления в течение продолжительного периода.

Многие опухоли продуцируют многочисленные гормоны, что обусловлено при­сутствием в некоторых из них общего предшественника. Например, АКТГ, липотро­пин, меланоцитстимулирующие гормоны и эндорфины представляют собой производ­ные единого предшественника проопиомеланокортина, а сосудисто-активный кишеч­ный пептид и пептид гистидилметионин также кодируются в едином предшест­веннике. В других случаях многочисленные гормоны продуцируются в отсутствие общего предшественника. Примером может служить продукция АКТГ, кальцито­нина и соматостатина медуллярной карциномой щитовидной железы, а также мелкоклеточной карциномой легких. В некоторых опухолях отдельные клетки секретируют разные гормоны, тогда как в других опухолях одна и та же клетка продуцирует несколько гормонов. Кроме того, в клеточных клонах, выделенных из этих опухолей, могут быть выявлены различия, на основании чего предполагают, что экспрессия гена может изменяться в последующих генерациях опухолевых клеток.

Частота встречаемости эктопической секреции гор­монов. Различия в частоте эктопической секреции гормонов зависят от крите­риев, используемых для ее определения. Чаще всего приходится сталкиваться с такими синдромами, как гиперсекреция АКТГ, гиперкальциемия и органическая гипогликемия. Эктопическую секрецию АКТГ выявляют примерно у 15—20 % больных с синдромом Кушинга, т. е. она имеет большое диагностическое значение. Кроме того, почти у половины больных с гиперкальциемией, не связанной с уменьшением количества жидкости в организме, избыточным потреблением вита­мина D или саркоидозом, чаще развивается злокачественный процесс, нежели гиперпаратиреоз, и примерно у 70 % из них выявляют гуморальный гиперкаль­циемический фактор, который не представляет собой гормон паращитовидной железы, но обладает гормоноподобной биологической активностью. В противопо­ложность этому, гипогликемия, обусловленная эктопической продукцией инсулино­подобного фактора роста, редко определяется у больных с подозрением на инсу­линому, а эктопическая секреция фактора, высвобождающего гормон роста, очень редко (менее 1 % больных) вызывает акромегалию.

Последствия эктопической секреции гормонов. Последствия эктопической сек­реции гормонов могут быть значительно более важными, чем опухоль сама по себе. Это особенно относится к больным с доброкачественными опухолями, проду­цирующими АКТГ или гастрин, жизни которых может угрожать молниеносная форма синдрома Кушинга или кровотечение из пептической язвы. В других случаях гормональная секреция может привести к сокращению жизни больного не только из-за развития самой опухоли, но и из-за тяжелой формы гиперкальци-, гипо-натри- или гипогликемии.

Симптомы эктопической секреции могут появиться на ранних стадиях опухоле­вого процесса или на более поздних стадиях. Быстрота начала развития клини­ческих проявлений гиперсекреции гормонов отражает частоту, с которой синдром диагностируется. Так, например, избыточная секреция АКТГ или вазопрессина клинически проявляется в течение нескольких недель или месяцев; таким образом, полное развитие синдрома может быть связано с быстрым ростом как злокачест­венной, так и доброкачественной опухоли. В противоположность этому для разви­тия акромегалии, обусловленной эктопической секрецией фактора, высвобождающе­го гормон роста, обычно требуется несколько лет, что свидетельствует о медленном росте опухоли. Установление факта эктопической секреции гормонов не означает, что она обязательно будет сопровождать весь процесс развития опухоли. Секреция гормонов может прекратиться или уменьшиться до уровня, не имеющего клини­ческого значения как спонтанно, так и после облучения или химиотерапии. При рецидивах -опухоли гормональная секреция опухоли возобновляется, хотя и не всегда.

Помимо воздействия на больного, эктопическая секреция гормонов имеет много других важных биологических значений. Поскольку секретируемые опухолью факторы, проявляющие биологические эффекты, вряд ли уникальны, их идентифи­кация и характеристика помогают в изучении естественных (эутопические) пептидов. Например, секретируемый опухолью фактор, высвобождающий гормон роста, был основой для выделения, очистки и структурной оценки гипоталамиче­ского фактора. В настоящее время недостаточно изучен вопрос о возможном влиянии эктопически секретируемых гормонов на рост и переживаемость самой опухоли.

Дата добавления: 2014-11-20