Наследственные болезни, сопровождающиеся изменениями кожи, с повышенным риском развития злокачественных опухолей внутренних органов 3 страница

Диагностика. Иногда клинические проявления эктопической секреции гормонов настолько очевидны, что позволяют поставить правильный диагноз до определения их уровня. Гинекомастия у мужчин при отсутствии какой-либо связи с циррозом или недостаточностью яичек позволяет предположить эктопическую секрецию гонадотропина, в то время как синдром Кушинга на фоне усиленной пигментации кожи или выраженной мышечной слабости, обусловленной гипогликемией, свиде­тельствует об эктопической секреции АКТГ.

Однако чаще клинические проявления избыточной продукции гормонов бывают весьма незначительными или полностью отсутствуют. В этих случаях общий уровень гормонов, например АКТГ, может быть повышен непропорционально проявляемому биологическому эффекту. Причиной этого может служить отсутствие или недо­статочная биологическая активность молекул предшественника АКТГ. Идентифи­цировать эти гормональные формы можно с помощью хроматографии или спе­цифического радиоиммунного исследования. Точно так же непропорциональное повышение уровня ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) может отражать присутствие гликопротеиновой альфа-субъединицы, биологически неактивной, но перекрестно реагирующей при проведении ряда радиоиммунных исследований. Специальные исследования по выявлению альфа-субъединицы проводят с целью подтверждения диагноза.

В целом ряде случаев эктопическую секрецию гормонов можно предположить при снижении уровня гормонов за счет их подавления по механизму обратной связи. Так, например, низкий или неопределяемый уровень инсулина или гормона околощитовидных желез на фоне гипогликемии или гиперкальциемии позволяет предположить опухоль, секретирующую соответственно инсулиноподобный фактор роста или гуморальный гиперкальциемический фактор злокачественности.

Нарушения регуляторных механизмов обратной связи также могут свидетель­ствовать о том, что повышение уровня гормона в крови обусловлено его эктопи­ческой секрецией. Больные с эктопической продукцией АКТГ не реагируют на лечение глюкокортикоидами (вероятно, из-за отсутствия глюкокортикоидных ре­цепторов в опухолевой ткани), что позволяет отличить их от лиц с болезнью Иценко—Кушинга, зависимой от гипофизарного АКТГ. Очевидную супрессию АКТГ в некоторых случаях можно объяснить либо интермиттирующей его секре­цией опухолью (нетипичный и недостаточно изученный феномен эктопической секреции гормона), либо одновременной продукцией кортикотропинвысвобождающего фактора.

Если диагноз остается под сомнением или не выявлен источник секреции гормона, для выяснения локализации опухоли целесообразно произвести веноз­ную катетеризацию, как правило, под флюороскопическим контролем. При секреции опухолью гормонов для выяснения ее локализации и/или выявления ее метастазов чрезвычайно важно определить повышенный градиент концентрации исследуемого гормона.

Лечение. Лечение больного с опухолью, секретирующей гормоны, должно быть направлено, если это возможно, на ее удаление. Уровень гормона в крови может служить маркером полного иссечения опухоли или эффективности облучения и химиотерапии при неоперабельных опухолях, например при мелкоклеточной кар­циноме легкого. Кроме того, уровень гормона может вновь повыситься еще до появления клинических проявлений рецидива опухоли. Правда, в некоторых слу­чаях рецидивирующая опухоль не секретирует гормоны, поэтому уровень гормона не всегда отражает ее активность.

Часто к моменту постановки диагноза опухоль бывает неоперабельной или уже метастазирует. В этих случаях для подавления эктопической секреции гормона прибегают к помощи одного из двух других методов. Так, соматостатин и его аналог с пролонгированным действием подавляет секрецию гастрина, сосудоактивного кишечного пептида, купируют клинические проявления карциноидного синдрома. В настоящее время эти препараты проходят широкое испытание в клиниках США.

При невозможности подавить секрецию гормона можно попытаться заблокиро­вать его действие. Некоторые фармакологические препараты препятствуют воздействию гормонов на ткани-мишени. К ним следует отнести: 1) демеклоциклин, ингибирующий действие вазопрессина на почечные канальцы при синдроме «несоответствующего» антидиуретического гормона, обычно ассоциированного со злокачественными опухолями; 2) аминоглютетимид и метирапон и/или митотан, ингибирующие синтез стероидных гормонов в коре надпочечников при синдроме эктопической продукции АКТГ. Альтернативным лечением может служить удаление ткани-мишени, что позволяет избежать развития опасных для жизни осложнений и несколько продлить относительно бессимптомный период, если опухоль сама по себе неопасна или растет медленно. Например, к помощи адреналэктомии прибе­гают при синдроме эктопической продукции АКТГ, а гастрэктомии — при опас­ных для жизни желудочных кровотечениях, обусловленных злокачественной опу­холью, продуцирующей гастрин. Следует отметить, что в будущем эти формы лече­ния будут использоваться все реже, поскольку в настоящее время становятся до­ступными более новые и более специфичные лекарственные препараты.

Эктопические гормоны как маркеры опухолевого процесса. С открытием фено­мена эктопической секреции гормонов появилась надежда на то, что измерение их уровня может быть широко использовано для диагностики клинически не рас­познаваемых опухолей. Несмотря на то что знания об эктопически секретируемых гормонах постоянно увеличивается, надежда на их практическое использование с этой целью остается очень слабой. Число выявленных секретируемых гормонов увеличилось до такой степени, что высокая стоимость исследований по их опреде­лению препятствует проведению скрининговых исследований. Даже если бы число эктопически секретируемых гормонов было не так велико, ограниченная диагно­стическая ценность этого метода, связанная с недостаточной корреляцией лока­лизации опухоли и специфичности секретируемого ею гормона, обусловливает необходимость локализовать опухоль с помощью других методов. Проведение скрининговой программы позволяет получить относительно небольшое число поло­жительных результатов. Более того, остается недоказанным то, что проведение подобных исследований существенно повлияет на уровень заболеваемости и смертности. Таким образом, скрининговая программа по выявлению эктопической секреции гормонов не составляет части обычных диагностических исследований при этих формах злокачественных опухолей.

ГЛАВА 304. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СИСТЕМНЫХ НЕОПЛАЗИЙ

Кэри Стефанссон, Барри Г. У. Арнасон (Kari Sfefansson, Barry G. W. Arnason)

Введение. К наиболее распространенным осложнениям системных неоплазий относятся неврологические нарушения. Часто опухоли метастазируют в головной мозг, что причиняет больному невыносимые страдания. Облучение в дозах, превы­шающих 4500 рад, может сопровождаться отдаленным по времени вторичным некрозом тканей центральной нервной системы, обусловленным закупоркой мелких и средних кровеносных сосудов. Лечение химиопрепаратами также может при­вести к нарушению функции нервной системы; эндолюмбальное введение метотре­ксата повышает чувствительность к облучению и уже само по себе может вызывать некроз тканей центральной нервной системы, а цитозинарабинозид и 5-фторурацил повреждающе действуют на мозжечок. Многие противоопухолевые химиопрепараты, особенно винкристин, вызывают периферическую нейропатию. Кроме того, у рако­вых больных на фоне иммунной депрессии, обусловленной как самой опухолью, так и лечением химиопрепаратами, часто развиваются оппортунистические ин­фекции нервной системы. При локализации опухоли в жизненно важных органах нарушаются метаболические процессы, что в свою очередь может сопровождаться нарушениями функции нервной системы (см. гл. 345).

В дополнение к упомянутому системный опухолевый процесс может сопро­вождаться неврологическими нарушениями, не связанными с прорастанием опухоли и сжатием ею нервной ткани, с приемом противораковых лекарствен­ных препаратов, а также с инфекциями и нарушениями обмена веществ. Эта неврологическая патология относится к паранеопластическим синдромам (табл. 304-1).

Три из паранеопластических синдромов подробно обсуждаются в других разде­лах. К ним относятся myasthenia gravis, которая в 10 % случаев сопровождает тимому (см. гл. 358), острый первичный идиопатический полирадикулоневрит (синдром Гийена—Барре), частота которого повышается при болезни Ходжкина (см. гл. 355), а также полимиозит, который у лиц пожилого возраста связан с повышенной вероятностью новообразований молочной железы, яичников, легких или опухолей лимфоидной ткани (см. гл. 356). Все три синдрома чаще всего опре­деляются вне связи с опухолевым процессом. Это свидетельствует о том, что опухоли, безусловно содействующие развитию этих осложнений, все же не пред­ставляют собой единственной их причины. Если все же допустить более тесную связь рака с развитием других паранеопластических синдромов, то, как сообщается, раковая опухоль у больных не выявляется даже на аутопсии. Это также под­тверждает и тот факт, что другие неврологические паранеопластические синдромы могут развиваться при отсутствии злокачественных новообразований. Сообщается также, что у одного и того же больного могут одновременно развиться несколько паранеопластических неврологических расстройств, причем гистологические прояв­ления их могут частично совпадать. Все паранеопластические синдромы могут развиться за несколько месяцев и даже лет до выявления злокачественной опухоли, и в то же время любая опухоль может быть выявлена на фоне того или другого неврологического нарушения.

Паранеопластические неврологические синдромы представляют собой довольно трудную диагностическую проблему, поскольку прежде, чем поставить точный диагноз, необходимо дифференцировать их от других проявлений опухоли, которые могут быть обусловлены развитием метастазов, инфекционными про­цессами, а также токсичностью лекарственных препаратов. Выяснение всех этих вопросов имеет чрезвычайно важное значение, поскольку паранеопласти­ческие неврологические нарушения слабо поддаются тому или другому виду лечения.

Таблица 304-1. Отдаленные эффекты опухолей на нервную систему

Локализация	Развитие	Клинические проявления	Вид рака	Патология
Головной мозг
Лимбический эн­цефалит	От нескольких недель до несколь­ких месяцев	Общее психомоторное возбуж­дение с последующими утратой па­мяти и деменцией; на ранних ста­диях болезни — чувство мучитель­ного беспокойства, депрессия и со­стояние тревоги	Овсяно-клеточная опухоль легкого	Утрата нейронов в средних от­делах височной доли и других отделах лимбической системы; периваскулярная и менингеаль­ная инфильтрация
Дегенерация фо­торецепторов	Несколько ме­сяцев	Прогрессирующее снижение ост­роты зрения вплоть до полной слепоты	Овсяно-клеточная опухоль, реже рак шейки матки	Исчезновение палочек и кол­бочек с инфильтрацией сетчатки мононуклеарными клетками
Мозжечок и ствол мозга
Подострая деге­нерация коры моз­жечка	От нескольких недель до несколь­ких месяцев	Мозжечковая атаксия, дизартрия	Овсяно-клеточная опухоль, рак яични-(ов и молочной желе­зы, болезнь Ходж-кина	Утрата клеток Пуркинье с пе­риваскулярной и лептоменин-геальной лимфоцитарной ин фильтрацией
Опсоклонус — миоклонус	В течение не­скольких недель	Гиперкинез глазных яблок,«пля­шущие» глаза, глазные судороги, мозжечковая атаксия (у детей)	Нейробластома	Утрата клеток Пуркинье
Бульбарный эн­цефалит	В течение не­скольких дней или недель	Нистагм, диплопия, головокру­жение, атаксия (у взрослых)	Опухоль легкого	Утрата нейронов в области моста и в мозжечке, инфильтра ция мононуклеарными клетка ми
Спинной мозг
Некротическая миелопатия	В течение не­скольких часов, дней или недель	Пара- или тетраплегия с утратой чувствительности и дисфункцией мочевого пузыря	Овсяно-клеточная опухоль лимфомы	Выраженный некроз белого и серого вещества мозга
Подострая двига­тельная нейропатия	В течение не­скольких недель или месяцев	Слабость и атрофия мышц; мыш­цы ног атрофированы в большей степени, чем мышцы рук	Неходжкинская лимфома	Дегенерация и утрата клеток в веществе передних рогов спин­ного мозга
Корешковые и периферические нервы
Подострая сен­сорная нейронопа-тия	В течение не­скольких недель или месяцев	Утрата чувствительности на фо­не арефлексии, часто предшест­вующая выявлению злокачествен­ной опухоли	Овсяно-клеточная опухоль, другие опу­холи легкого	Дегенерация и утрата нейро­нов в корешках спинных ганг­лиев; инфильтрация мононук­леарными клетками
Острый полиневрит (синдром Гийена— Барре)	В течение не­скольких дней или недель	Усиливающаяся слабость на фо­не минимального снижения чувст­вительности	Болезнь Ходжкина	Сегментарная демиелиниза­ция; невоспалительная инфильт­рация периферических нервов
Сенсорная двига­тельная нейропатия	В течение не­скольких недель или месяцев	Дистальная утрата двигательной способности и чувствительности; дистальная утрата рефлексов	Овсяно-клеточная опухоль	Сегментарная демиелиниза­ция, синдром валеровского пе­рерождения (дегенерация нерв­ных волокон)
Периферическая нейропатия, ассо­циированная с мо­ноклональной гам­мапатией	То же	Гетерогенная группа: в некото­рых случаях преобладает сенсор­ная симптоматика, в других — дви­гательные нарушения	Пролиферация плазматических кле­ток и В-лимфоцитов	Сегментарная демиелинизация или дегенерация аксонов
Нейропатия с ин­сулиномой	»»	Чувство слабости без утраты чувствительности	Инсулинома	Дегенерация аксонов
Нейромышечные соединения
Myasthenia gravis	В течение не­скольких недель или месяцев	Чувство слабости и утомляемость при сохранных чувствительности и рефлексах	Тимома, рак же­лудка и молочной же­лезы	Деструкция двигательной кон­цевой пластинки и постсинапти­ческой соединительной складки
Синдром Ито­на—Ламберта	В течение не­скольких недель или месяцев	Слабость и повышенная утом­ляемость мышц проксимальных от­делов голени	Овсяно-клеточная опухоль	Аномалии пресинаптической мембраны нейромышечных со­единений
Мышцы
Полимиозит	В течение не­скольких месяцев или лет	Слабость проксимальных мышц, болезненность мышц, аритмия, сер­дечная недостаточность	Рак молочной же­лезы, яичников и лег­ких, лимфомы	Дегенерация мышечных воло­кон с инфильтрацией мононук­леарными клетками

Дата добавления: 2014-11-20