КАТЕГОРИИ: Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748) |
Нарушения фенотипического пола 1 страница
Женский псевдогермафродитизм
Врожденная гиперплазия надпочечников. Клинические проявления. Пути образования глюкокортикоидов в надпочечниках и андрогенов в яичках и надпочечниках показаны на рис. 333-3. Три фермента принимают участие в синтезе как глюкокортикоидов, так и андрогенов (20,22-десмолаза, 3b-гидроксистероид-дегидрогеназан 17a-гидроксилаза); недостаточность любого из них препятствует образованию глюкокортикоидов и андрогенов и, следовательно, приводит как к врожденной гиперплазии надпочечников (из-за повышения уровня АКТГ), так и к недостаточной вирилизации эмбриона мужского пола (мужской псевдогермафродитизм). В синтезе андрогенов участвуют два фермента— 17,20-десмолаза и 17b-гидроксистероид-дегидрогеназа; недостаток какого-либо из них приводит к чистому мужскому гермафродитизму при нормальном синтезе глюкокортикоидов. Дефицит любого из двух последних ферментов синтеза глюкокортикоидов (21-гидроксилаза и 11b-гидроксилаза) нарушает образование гидрокортизона; компенсаторно возрастающая секреция АКТГ вызывает гиперплазию надпочечников и вторичное усиление выработки андрогенов, что приводит к вирилизации у женщин и преждевременной маскулинизации у мужчин.
Рис. 333-3. Пути синтеза глюкокортикоидов и андрогенов.
Недостаточность надпочечников при этих нарушениях обусловливает тяжелую и угрожающую жизни патологию у лиц обоего пола. Подробно это рассматривается в гл. 325. Основные особенности разных форм врожденной гиперплазии надпочечников перечислены в табл. 333-4. Рассматривая нарушения полового развития, целесообразно проанализировать ферментные нарушения в стероидогенезе, приводящие либо к женскому, либо к мужскому псевдогермафродитизму. (Одно из таких нарушений — недостаточность 3b-гидроксистероид-дегидрогеназы — обусловливает как мужской, так и женский гермафродитизм, но, поскольку более распространенным пороком развития половых органов является неполная вирилизация у мужчин, эта ферментная патология рассматривается здесь как нарушение дифференцировки мужского фенотипа.)
Чаще всего причиной амбисексуальности половых органов у новорожденных служит врожденная гиперплазия надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы (в Европе она встречается с частотой 1:5000, а в США — 1:15 000). Вирилизация у девочек проявляется обычно уже при рождении, а у мальчиков — в первые 2—3 года жизни. Для девочек характерны гипертрофия клитора в сочетании с его вентральным подтягиванием (патологическая эрекция), частичное сращение лабиоскотальных складок и вирилизация уретры различной степени. Внутренние женские половые органы и яичники остаются интактными, а вольфовы протоки регрессируют нормально, вероятно, потому, что надпочечники начинают функционировать на относительно поздних этапах эмбриогенеза. Наружные половые органы у девочек сходны с таковыми у мальчиков с двусторонним крипторхизмом и гипоспадией. Лабиоскротальные складки увеличены и морщинисты и напоминают мошонку. В редких случаях вирилизация достигает такой степени, что у девочки полностью развивается мужская уретра, половой член, а также предстательная железа, что приводит к ошибке при определении пола новорожденных. При рентгенографии после введения контрастного вещества в наружное половое отверстие обнаруживают влагалище, матку и иногда даже маточные трубы. В немногих случаях вирилизация девочек при рождении выражена незначительно или вообще отсутствует и проявляется лишь позднее — в детстве, отрочестве или зрелости. По-видимому, это связано с аллельной вариацией мутантных генов (так называемая поздно проявляющаяся, или взрослая, форма нарушения). Без лечения больные девочки в течение первого года жизни быстро растут и вирилизация у них прогрессирует. В период ожидаемого пубертата нормального полового созревания по женскому типу не происходит и менструации не появляются. Быстрое соматическое созревание у лиц обоего пола приводитк преждевременному заращению эпифизарных щелей и низкорослости в зрелые годы.
Таблица 333-4. Формы врожденной гиперплазии надпочечников
Так как дифференцировка мужского фенотипа остается нормальной, заболевание у мальчиков при рождении обычно не распознается, если только нет явной недостаточности надпочечников. Однако уже в первые годы жизни у больных наблюдают интенсивный рост и созревание наружных половых органов, частые эрекции и чрезмерное развитие мышц. Вирилизация у мальчиков может проявляться двояко. Избыточная секреция андрогенов надпочечниками ингибирует продукцию гонадотропинов, так что яички остаются незрелыми, несмотря на ускорение маскулинизации. В зрелые годы такие больные, если их не лечить, способны к эрекции и эякуляции, но сперматогенез у них отсутствует. В других случаях секреция андрогенов надпочечниками может активировать преждевременное созревание гипоталамо-гипо4шзарной оси и инициировать истинное преждевременное половое созревание, включая и сперматогенез (см. гл. 330). У нелеченых мужчин могут появляться АКТГ-зависимые «опухоли» яичек, состоящие из остатков клеток надпочечников.
При недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливающей около 95% случаев врожденной гиперплазии надпочечников, продукция гидрокортизона уменьшается и, следовательно, возрастает секреция АКТГ, усиливается рост надпочечных желез, и тем самым происходит частичная или полная компенсация нарушения секреции гидрокортизона. Примерно у 50% больных отмечают частичную недостаточность фермента, и секреция кортизола остается нормальной. Эта форма заболевания называется простой вирилизирующей, или компенсированной. У остальных имеет место более полный дефицит фермента; даже увеличенные надпочечники не могут продуцировать адекватное количество кортизола и альдостерона, что приводит к выраженной потере соли с анорексией, рвотой, уменьшением объема жидкости и коллапсу в первые недели жизни. Это чак называемая форма недостаточности 21-гидроксилазы с потерей соли. У всех нелеченых больных отмечают избыточную продукцию предшественников кортизола, образующихся до стадии, катализируемой 21-гидроксплазой, в силу чего в плазме возрастает содержание прогестерона и 17-гидроксипрогестерона. Они действуют как слабые антагонисты альдостерона на рецепторном уровне, что при компенсированной форме требует большей, чем в норме, продукции альдостерона, чтобы сохранить нормальный баланс натрия. Женский псевдогермафродитизм может быть вызван и недостатком 11b-гидроксилазы. В этом случае блокада гидроксилирования 11-го углеродного атома приводит к накоплению 11-дезоксикортизола и дезоксикортикостерона (ДОК) — сильного сользадерживающего гормона, что сопровождается не потерей соли, а гипертензией. Клинические проявления, обусловливаемые дефицитом глюкокортикоидов и избытком андрогенов, сходны с таковыми при недостаточности 21-гидроксилазы.
Патофизиология. Оба нарушения — следствие аутосомно-рецессивной мутации. Частота недостаточности 21 -гидроксилазы составляет примерно 1:50. Идентифицировано не менее трех форм недостаточности этого фермента, и все они связаны с мутациями генов, расположенных на 6-й хромосоме вблизи от локуса HLA-B: наиболее распространенный тип, проявляющийся как обычная аутосомно-рецессивная мутация с изменением ферментной активности: вариант, обусловленный криптическим аллелем, который даже у гомозигот не имеет никаких клинических проявлений, но вызывает типичное заболевание, если сосуществует с распространенным вариантом, и поздно проявляющийся вариант. Носители заболевания (равно как и гомозиготы) среди членов данной семьи могут быть идентифицированы но гаплотипу HLA. При недостаточности 11b-гндрокснлазы связь мутации с системой HLA остается неизвестной. Эндокринная патология при этом состоянии рассматривается в гл. 325. Вкратце она сводится к повышению экскреции кетостероидов, как и основных метаболитов, накапливающихся выше места ферметной блокады У нелеченых больных повышено содержание АКТГ в плазме. При недостаточности 21-гидроксилазы в крови накапливается 17-гидроксипрогестерон, выводимый с мочой преимущественно в виде прегнантриола. При недостаточности 11-гидроксилазы в крови накапливается 11-дезокснкортизол, который выводится с мочой преимущественно в виде тетрагидрокортсксолона. Лечение. Выбор пола должен определяться хромосомным и гонадиым полом, и соответствующую хирургическую коррекцию наружных половых органов следует производить как можно в более ранние сроки. Это весьма важно, так как при правильном лечении мужчины и женщины могут стать фертильными. Однако, если правильный диагноз устанавливается поздно (в возрасте старше 3 лет), выбор пола следует производить лишь после тщательного учета психосексуалыюй ориентации. Консервативное лечение глюкокортикоидами предотвращает проявления недостаточности гидрокортизона, останавливает быструю вирилизацию и препятствует преждевременному соматическому развитию и заращению эпифизов. При недостаточности 11b-гидроксилазы подавление патологической секреции стероидов приводит к нормализации артериального давления, а при обоих вариантах обеспечивает своевременное начало менструальной функции и развитие женских вторичных половых признаков. У мужчин терапия глюкокортикоидами подавляет секрецию андрогенов надпочечниками и приводит к нормализации секреции гонадотропинов, развитию яичек и сперматогенезу. Контролируют заместительную терапию, определяя содержание в плазме 17-гидропрогсстерона, андростендиона. АКТГ и ренина. При тяжелых формах 21-гидроксилазной недостаточности, сопровождающейся потерей соли или повышением активности ренина в плазме, показано и лечение минералокортикоидами. У таких больных об адекватности заместительной минералокортикоидной терапии судят по активности ренина в плазме. Женский псевдогермафродитизм вненадпочечниковою генеза. Женский псевдогермафродитизм редко имеет вненадпочечниковые причины. В прошлом введение беременным женщинам для профилактики аборта прогестинов, обладающих побочными андрогенными эффектами (таких как 17a-этннил-19-нортестостерон), приводило к маскулинизации плодов женского пола. Женский псевдогермафродитизм может встречаться также у детей, рожденных матерями с вирилизирующими опухолями (например, арренобластомами или лютеомами беременных); в редких случаях причину заболевания установить не удается. Врожденные дефекты мюллеровых протоков (врожденное отсутствие влагалища, агенезия мюллеровых структур). Клинические проявления. Врожденная гипоплазия, или отсутствие влагалища, в сочетании с аномалией или отсутствием матки (синдром Майера — Рокитанского — Кюстера — Хаузера) в качестве причины первичной аменореи уступает только дисгенезии гонад. У большинства больных нарушение диагностируют в возрасте ожидаемо! о полового созревания в связи с отсутствием менструаций. Рост и психическое развитие у них нормальны, а молочные железы, подмышечное и лобковое оволосение, а также телосложение соответствуют женскому типу. Матка может быть почти нормальной, лишенной только наружного входного канала, но чаще представлена рудиментарными двурогими тяжами с просветом или без него. У некоторых больных в области живота периодически появляются боли, что указывает на наличие достаточно функционального эндометрия, чтобы вызвать ретроградную менструацию и/или гематометру. Примерно у 30% больных выявляют аномалии почек, чаще всего агенезию или эктопию. Встречается также сращение почек в виде подковы и солитарные эктопические почки, расположенные в тазовой полости. У 10% больных имеются нарушения скелета, причем у 60% из них в процесс вовлекается позвоночник, а у остальных — конечности и ребра. Специфические костные изменения характеризуются заклиниванием позвонков, их слиянием, рудиментарностью или асимметричностью тел позвонков и наличием дополнительных позвонков. Часто при этом наблюдают синдром Клнппеля—Фейля (врожденное сращение шейных позвонков, короткая шея, низкая задняя линия оволосения, а также болезненность и ограниченность движений шейного отдела позвоночника). Патофизиология. Все больные имеют кариотип 46, XX. Чаще всего болезнь возникает спорадически, хотя наблюдали и несколько семейных случаев. Характер наследования в большинстве семейных случаев соответствует ограниченной полом аутосомно-доминантной мутации. Неясно, представляют ли собой спорадические случаи новые мутации того же типа, который определяет семейное нарушение, или они имеют многофакторную причину. Для семейных случаев характерна непостоянная экспрессируемость; у некоторых пораженных членов семьи имеются лишь скелетные или почечные аномалии, тогда как у других наблюдаются иные нарушения в производных мюллеровых протоков, например удвоение матки. У мертворожденных плодов отсутствие матки и влагалища часто сочетается с двусторонней аплазией почек. Поэтому во всех случаях следует интересоваться наличием в семейном анамнезе изолированных нарушений скелета или ночек, а также мертворождений, которые могли бы быть связаны с врожденным отсутствием у плода обеих почек. О сохранности функции яичников свидетельствуют овуляторные пики уровня ЛГ в плазме и двухфазные температурные кривые в течение цикла. У больных с нормальной маткой после хирургической пластики влагалища возможна беременность. Лечение. Больных с агенезией влагалища можно лечить хирургически и консервативно. Цель хирургического вмешательства — создать искусственное влагалище путем имплантации резинового канала, покрытого несколькими слоями кожи. Консервативное лечение заключается в повторном давлении простым расширителем на влагалищную ямку, чтобы обеспечить ее достаточную глубину. Поскольку общая частота осложнений при хирургическом лечении составляет 5— 10%, у большинства больных следует пытаться использовать консервативный подход. Хирургическое же вмешательство можно рекомендовать женщинам с хорошо сформированной маткой, когда сохраняется возможность беременности. Чтобы сохранить новообразованное любым методом влагалище больной, целесообразно вести регулярную половую жизнь или проводить инструментальное расширение органа.
Мужской псевдогермафродитизм
Нарушение вирилизации эмбриона мужского пола (мужской псевдогермафродитизм) может быть следствием нарушения синтеза андрогенов или их действия, аномалий регрессии мюллеровых протоков и каких-то неясных причин. В 80% случаев мужского псевдогермафродитизма синтез андрогенов у больных остается нормальным. Нарушения синтеза андрогенов. Клинические проявления. Известны пять ферментных дефектов, приводящих к нарушению синтеза тестостерона (см. рис. 330-3) и вызывающих неполную вирилизацию плода мужского пола в процессе эмбриогенеза. Все эти ферменты катализируют превращение холестерина в тестостерон на определенных этапах. Ферменты 20,22-десмолаза, 3b-гидроксистероид-дегидрогеназа и 17a-гидроксилаза принимают участие и в синтезе других гормонов надпочечников; поэтому их недостаток приводит не только к мужскому гермафродитизму, но и к врожденной гиперплазии надпочечников (см. табл. 333-4). Ферменты 17,20-десмолаза и 17b-гидроксистероид-дегидрогеназа участвуют только в синтезе андрогенов, и их недостаток приводит только к мужскому псевдогермафродитизму. Поскольку андрогены служат облигатными предшественниками эстрогенов, правильно заключить, что при всех таких нарушениях (кроме последнего этапа, катализируемого 17b-гидроксистероид -дегидрогеназой) у больных обоего пола будет снижен также синтез эстрогенов). Нарушения функции надпочечников при трех соответствующих дефектах описаны в гл. 325, и здесь рассматриваются лишь нарушения полового развития. Улиц с кариотипом 46,XY матка и маточные трубы отсутствуют, что указывает на нормальную продукцию яичками в эмбриогенезе фактора, ингибирующего мюллеровы протоки. Маскулинизация вольфовых протоков, урогенитального синуса и урогенитального бугорка различна: у одних больных эти образования развиты нормально, у других полностью отсутствуют, поэтому клинические признаки соответствуют таковым у фенотипических мужчин с легкой гипоспадней или фенотипических женщин, которые до полного созревания напоминают больных с полной тестикулярной феминизацией. Эта крайняя вариабельность проявлений обусловлена разной степенью выраженности ферментных нарушений у разных больных и различным действием стероидов, накапливающихся проксимальнее мест метаболической блокады при разных нарушениях. У больных с частичными дефектами и у тех, у кого содержание тестостерона в плазме находится в пределах нормы, диагностировать заболевание можно лишь путем определения стероидов, накапливающихся выше места метаболической блокады. Недостаточность 20,22-десмолазы (липоидная гиперплазия надпочечников) — это форма врожденной гиперплазии надпочечников, при которой в моче практически не удается обнаружить стероидов (ни 17-кетостероидов, ни 17-гидроксикортпкоидов). Нарушение затрагивает стадию, предшествующую образованию прегненолона, и, как предполагают, касается одного или нескольких ферментов 20,22-десмолазного комплекса, осуществляющего превращение холестерина в прегненолон. Синдром характеризуется потерей соли и выраженной недостаточностью надпочечников, большинство больных погибают в раннем детстве. При аутопсии находят увеличенные надпочечники и яички, инфильтрированные липидами. У больных мальчиков отмечается неполная маскулинизация, тогда как половые органы девочек развиваются нормально. Недостаточность 3b-гндроксистероид-дегидрогеназы — вторая по распространенности причина врожденной гиперплазии надпочечников. У мальчиков она проявляется той или иной степенью гппоспадни или полным отсутствием маскулинизации вплоть до наличия влагалища. У новорожденных девочек отмечают признаки умеренной вирилизации из-за слабой андрогенной активностн дегидроэпиандростероиа — основного секретируемого стероида. Если фермент не вырабатывается ни в надпочечниках, ни я яичках, ни один из стероидов мочи не имеет d43-кето-конфигурацин, но у больных с частичным дефектом или поражением только яичек в моче обнаруживают нормальное или даже повышенное количество d43-кетостероидов. У большинства больных отмечают выраженную потерю соли и резкую недостаточность надпочечников. Больные с тяжелой недостаточностью фермента погибают. У больных мальчиков половое созревание протекает нормально, возможна лишь резко выраженная гинекомастия. В таких случаях уровень тестостерона в крови находится на нижней границе нормы, но концентрация d5-предшественников повышена. В разных тканях активность фермента регулируется по-разному, так как ферментная недостаточность в яичках может быть менее выраженной, чем в надпочечниках, а в печени фермент может полностью сохранить свою активность на фоне глубокой его недостаточности в надпочечниках и яичках. Отдифференцировать. лиц с нормальной активностью печеночных ферментов от больных с недостаточностью 21-гидроксилазы можно, лишь обнаружив, что содержание d5-прегнентриола в моче выше уровня прегнантриола. Недостаточность 17a-гидроксилазы характеризуется гипогонадизмом, отсутствием вторичных половых признаков, гипокалиемическим алкалозом, гипертензией и практически полным выпадением секреции гидрокортизона при женском фенотипе. Секреция кортикостерона и дезоксикортикостерона (ДОК) надпочечниками повышена, а содержание 17-кетостероидов в моче понижено. Секреция альдостерона мала, что объясняется, по-видимому, высоким уровнем ДОК в плазме и снижением содержания ангиотензина. Однако после введения супрессивных доз гидрокортизона она нормализуется. Улиц с кариотипом 46,XX часто встречаются аменорея, отсутствие полового оволосения и гипертензия, но, поскольку для формирования женского фенотипа в эмбриогенезе половые стероиды не требуются, такие больные сохраняют нормальный фенотип препубертатных девочек. У мужчин, однако, недостаточность фермента приводит к нарушению вирилизация — от полного мужского псевдогермафродитизм а до амбисексуальности наружных половых органов с уретрой, открывающейся в промежности или мошонке. У мальчиков с частичной недостаточностью фермента в период полового созревания может развиться патологическая гинекомастия. Улиц с этим нарушением недостаточности надпочечников нет, так как у них повышена секреция кортикостерона (слабый глюкокортикоид) и ДОК (минералокортикоид). Гипертензия и гипокалиемия, которые являются яркими проявлениями этого нарушения (даже в неонатальном периоде), после подавления секреции ДОК соответствующими дозами глюкокортикоидов исчезают. В некоторых семьях наблюдалась недостаточность 17,20-десмолазы. У больных мальчиков с набором хромосом 46,XY сохранялась нормальная функция коры надпочечников, но наблюдались те или иные признаки мужского псевдогермафродитизма. У большинства больных при рождении отмечали амбисексуальность наружных половых органов, но в период ожидаемого полового созревания происходит некоторая вирилизация. Однако у двух больных с кариотипом 46,XY наблюдали женский фенотип, вирилизации в возрасте ожидаемого полового созревания не происходило. Это нарушение отмечено также у одной женщины с кариотипом 4б,ХХ, страдающей половым инфантилизмом. Недостаточность 17b-гндроксистероид-дегидрогеназы сказывается на последнем этапе биосинтеза андрогенов — восстановлении 17-кетогруппы андростендиона с образованием тестостерона. Это нарушение — наиболее частый дефект фер-
Рис. 333-4. Схематическое изображение внутренних и наружных половых органов, а также молочных желез при различных синдромах резистентности к андрогенам.
ментов синтеза тестостерона. Больные с мужским кариотипом 46,XY обычно имеют женский фенотип со слепо оканчивающимся влагалищем, производные мюллеровых протоков отсутствуют, но в паховой связке или брюшной полости находятся яички и вирилизированные структуры вольфовых протоков. Во время ожидаемого подового созревания происходит как вирилизация (с увеличением размеров полового члена и появлением волос на лице и туловище), так и выраженное в разной степени развитие молочных желез по женскому типу. У некоторых больных, если их не лечить, в пубертатном возрасте половое поведение меняется от женского к мужскому. Динамика андрогенов и эстрогенов в подробностях не изучена, но 17-кето-восстановление эстрона в эстрадиол в половых железах также снижено. Фермент 17b-гидроксистеронд-дегидрогеиаза в норме присутствует во многих тканях, кроме половых желез. Для данного же нарушения характерна его недостаточность, по-видимому, только в гонадах. Содержание тестостерона в плазме может находиться на нижней границе нормы, и поэтому для установления диагноза важно документировать повышение уровня андростендиона в плазме.
Дата добавления: 2014-11-20; Просмотров: 682; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы! Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет |