Нарушения фенотипического пола 2 страница

Патофизиология. Дефекты 17a-гидроксилазы и Зb-гидроксистероид-дегидрогеназы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Ограниченные данные о семейной распространенности дефицитов 17,20-дссмолазы и 17b-гндроксистероид-дегидрогеназы указывают либо на аутосомно-рецессивную, либо на сцепленную с Х-хромосомой рецес­сивную мутацию. Относительно же недостаточности 20,22-десмолазы имеющиеся данные не позволяют сделать определенного заключения о типе наследования.

Характер секреции и экскреции стероидов зависит от того, где локализуется та или иная метаболическая блокада (см. рис. 333-3). Как правило, секреция гонадотропинов по­вышена, и вследствие этого у многих больных с неполной недостаточностью ферментов последняя оказывается компенсированной, так что постоянная концентрация конечных продуктов, таких как тестостерон, может быть нормальной или близкой к норме.

В некоторых случаях мужского псевдогермафродитизма тестостерон образуется в не­достаточном количестве не из-за дефицита какого-либо одного фермента синтеза андроге­нов. К таким случаям относятся нарушения, где главным дефектом считают агенезию кле­ток Лейдига (возможно, вследствие отсутствия рецепторов ЛГ), или секрецию биологичес­ки неактивной молекулы ЛГ. Кроме того, как отмечалось выше, имеется ряд нарушении развития яичек, включая семейную XY-дисгснезию гонад, спорадическую дисгенезию яичек и синдром отсутствия яичек, при которых недостаточность продукции тестостерона ока­зывается вторичной по отношению к дефектам развития гонад.

Лечение. При нарушениях, сопровождающихся гипоплазией надпочечников, по­казана заместительная терапия глюкокортикоидами и в некоторых случаях — минерало­кортикоидами. Что касается аномалий половых органов, то решение об их коррекции сле­дует принимать строго индивидуально. Больные с мужским гермафродитизмом бесплод­ны, что нужно принимать во внимание при выборе пола. У лиц с женским генотипом вы­бор пола не встречает трудностей (которые имеются при диагностике): больные воспиты­ваются как женщины, в возрасте ожидаемого полового созревания им следует назначать заместительную терапию эстрогенами, чтобы индуцировать нормальное развитие женс­ких вторичных половых признаков. Если же амбисексуальные половые органы находят у новорожденного мальчика, то решение вопроса о том, воспитывать ли его как мужчину или как женщину, зависит от анатомического дефекта; как правило, при более тяжелых нарушениях ребенка следует воспитывать как девочку и но возможности раньше произво­дить хирургическую пластику половых органов и удаление яичек. Лицам, воспитанным в женском поле, в соответствующем возрасте также показана эстрогенная терапия, чтобы обеспечить нормальное развитие женских в торичных половых признаков. У лиц, воспи­танных в мужском поле, следует производить хирургическую коррекцию любой имеющейся гипоспадии, а во время ожидаемого полового созревания строго следить за уровнем ан­дрогенов и эстрогенов в плазме, чтобы определить необходимость хроническою допол­нительного лечения тестостероном.

Нарушения действия андрогенов. Некоторые нарушения формирования мужского фе­нотипа обусловлены дефицитом действия андрогенов. Различные встречающиеся при этом фенотипы показаны на рис. 333-4 и охарактеризованы в табл. 333-5. При данной патоло­гии образование тестостерона и регрессия мюллеровых протоков протекают нормально, но вследствие резистентности клеток-мишеней к действию андрогенов развитие по муж­скому типу в тон или иной степени нарушается.

Недостаточность 5 a -редуктазы. Эта аутосомно-рецессивная форма мужского псевдогермафродигизма характеризуется: 1) наличием у больных тяжелой промежностно-мошоночной гипоспадии с капюшонообразной крайней плотью, вентраль­ной уретральной бороздкой и отверстием уретры в основании полового члена; 2) наличи­ем слепого влагалищного кармана разных размеров, открывающегося либо в урогениталь­ный синус, либо на уретре кзади от ее отверстия; 3) наличием хорошо развитых яичек с нормальными придатками, семявыносящими протоками и семенными пузырьками, при­чем эякуляторные пути открываются в слепо заканчивающееся влагалище; 4) женским те­лосложением больных, не сопровождающимся развитием молочных желез но женскому типу; наличием нормального подмышечного и лобкового оволосения: 5) отсутствием жен­ских внутренних половых органов; 6) наличием нормального для мужчин уровня тесто­стерона в плазме и 7) разной степенью маскулинизации больных в период полового созре­вания.

То обстоятельство, что нарушение вирилизации в процессе эмбриогенеза ограничива­ется урогенитальным синусом и закладкой наружных половых органов, позволяет понять природу главного дефекта. Тестостерон, секретируемый яичками плода, служит внутри­клеточным медиатором дифференцировки вольфова протока в придаток яичка, семявыносящий проток и семенной пузырек, но вирилизация урогенитального синуса и наружных половых органов опосредуется дигидротестостероном. Следовательно, у эмбриона муж­ского пола с нормальным синтезом тестостерона и нормальными рецепторами андрогенов формирование фенотипа, свойственного индивиду при данном нарушении (нормальные производные вольфовых протоков с недостаточной маскулинизацией структур, образую­щихся из урогенитального синуса, полового бугорка и половых складок), следовало было бы ожидать при недостаточном образовании дигидротестостерона. Поскольку секрецияЛГ регулируется самим тестостероном (см. гл. 330), содержание этого гормона в плазме у таких больных повышено лишь незначительно. Поэтому скорости продукции тестостеро­на и эстрогенов остаются характерными для нормальных мужчин и гинекомастия не раз­вивается.

Дефицит 5a-редуктазы при данном нарушении установлен с помощью непосредствен­ного определения содержания этого фермента в биоптатах тканей и культурах фибробластов больных лиц. У большинства из них имеется либо резкий дефицит 5a-редуктазы, либо выпадение его функции, а у других ферментный белок, хотя и синтезируется с нормальной скоростью, но структурно отличается от нормального фермента. Остается неясным, поче­му вирилизация в пубертатном возрасте протекает активнее, чем та вирилизация, которая имеет место в процессе половой дифференцировки.

Патология рецепторов. Патология рецепторов андрогенов может приводить к формированию нескольких разных 4^енотипов. Несмотря на различия в клинической кар­тине и молекулярных основах, эти нарушения имеют сходные эндокринологические, генетические и патофизиологические аспекты. Вначале будут рассмотрены главные клиничес­кие проявления патологии, а затем уже сходные особенности эндокринной 4)ункции и па­тогенеза.

Клинические проявления. Наиболее часто встречающейся формой псевдогермафродитизма является полная тестикулярная феминизация (от 1:20 000 до 1:64 000 новорожденных мальчиков). Она занимает третье по частоте место среди при­чин первичной аменореи улиц с женским 41енотипом после дисгенезии гонад и врожден­ного отсутствия влагалища. Женщины обращаются к врачу либо но поводу паховой гры­жи (в препубертатном возрасте), либо по поводу аменореи (после полового созревания). Развитие молочных желез у больных, телосложение и распределение волос на теле и на волосистой части головы свойственны лицам женского пола, так что многие больные вы­глядят как настоящие женщины. Подмышечное и лобковое оволосение отсутствует или выражено слабо, но обычно имеется легкое оволосение вульвы. На лице растительности нет. Наружные половые органы женские, клитор нормального или несколько уменьшен­ного размера. Влагалище короткое и заканчивается слепо, но может вообще отсутствовать или находится в рудиментарном состоянии. Все внутренние половые органы отсутствуют. У больных обнаруживают лишь неопущенные яички, содержащие нормальные клетки Лей­дига, и семенные канальцы; сперматогенеза нет.

Яички могут локализоваться в брюшной полости, по ходу пахового канала или в боль­ших половых губах. Иногда в паратестикулярных фасциях или в фиброзных тяжах, иду­щих от яичек, присутствуют остатки мюллеровых или вольфовых структур. Больные, как правило, высокого роста, костный возраст и психическое развитие в пределах нормы. Пси­хосексуальная ориентация в отношении поведения, внешнего вида и материнских инстин­ктов женская,

Основная опасность неопущения яичек, как и при других формах крипторхизма (см. гл. 330), кроется в опухолевом их перерождении. Поскольку у больных наблюдают нор­мальный пубертатный всплеск роста ц в возрасте ожидаемого полового созревания проис­ходит феминизация и поскольку опухоли яичек при локализации последних в брюшной полости редко развиваются до постпубертатного возраста, кастрацию обычно откладыва­ют до тех пор, пока не завершится срок ожидаемого полового созревания. Хирургическое вмешательство в препубертатном возрасте показано, если яички располагаются в паховой области или больших половых губах и создают дискомфорт или приводят к образованию грыжи. (При показаниях к грыжесечению в препубертатном возрасте большинство врачей предпочитают одновременно удалять яички, чтобы уменьшить число операций.) При уда­лении яичек в препубертатном возрасте необходимо своевременно начинать терапию эс­трогенами, чтобы обеспечить нормальный рост и развитие молочных желез. Если же кас­трацию производят в постпубертатном возрасте, то заместительная эстрогенная терапия поможет предотвратить появление симптомов менопаузы н других осложнений отмены эстрогенов (см. гл. 331).

Неполная тестикулярная феминизация встречается примерно в 10 раз реже, чем полная форма. В этих случаях незначительно выражена вирилизация наружных половых органов (частичное сращение лабиоскротальных складок и легкая клиторомегалия), нормальное оволосение лобка и некоторая вирилизация, равно как и феминизация во время ожидаемого полового созревания. Влагалище короткое и оканчивается слепо, но в отличие от полной формы патологии производные вольфовых протоков нередко быва­ют частично развитыми. Семейный анамнез обычно неинформативен, но в некоторых слу­чаях патологию обнаруживают у многих членов семьи, причем характер наследования указывает на сцепленность признака с Х-хромосомой. Лечение больных с полной и непол­ной формами тестикулярной феминизации различно. Поскольку у больных с неполной формой в возрасте ожидаемого полового созревания происходит вирилизация, гонадэктомию при наличии клиторомегалии или заднего сращения половых губ следует произво­дить в препубертатном возрасте.

Синдромом Ре и фен штейна называют различные формы неполного муж­ского псевдогермафродитизма. Ранее эти формы считали отдельными нозологическими единицами и называли по-разному — синдром Рейфенштейна, синдром Жильбера—Дрей­фуса, синдром Лабса. Однако в настоящее время известны семьи, у больных членов кото­рых проявления патологии варьируют, охватывая весь спектр фенотипов, описываемых этими терминами, и сейчас принято считать, что перечисленные синдромы представляют собой разные проявления единой мутации. Чаще всего болезнь характеризуется наличием промежностно-мошоночной гипоспадии и гинекомастии, но проявления нарушений ви­рилизации в пораженных семьях различны — от фенотипических мужчин с азооспермией до фенотипических женщин с псевдовлагалищем. Подмышечное и лобковое оволосение соответствует полу, но оволосение груди плица выражено в минимальной степени. Яички маленькие, часто наблюдаются крнпторхизм, азооспермия. У некоторых больных отмеча­ют аномалии производных вольфовых протоков: например, у них отсутствуют или недо­развиты семявыносящие протоки. Поскольку психосексуальная ориентация больных в боль­шинстве случаев безусловно мужская, гипоспадию и крнпторхизм следует корригировать хирургическим путем. Единственно успешный способ лечения при гинекомастии — хи­рургическое удаление молочных желез.

Синдром мужского бесплодия при патологии андрогенных рецепторов встречается чаще всего и в действительности не представляет собой какой-либо формы мужского псевдогермафродитизма. В некоторых случаях этот синдром является единствен­ным проявлением семейного синдрома Рейфенштейна, а бесплодие у членов пораженной семьи обусловлено азооспермией вследствие рецепторных нарушений. Чаще же больные с мужским бесплодием не имеют семейного анамнеза; патология же рецепторов андрогенов может иметь место у 20% и более всех мужчин с идиопатической азооспермией. Эффектив­ного лечения при любом из этих состояний нет.

Патофизиология. Кариотип у больных 46,XY, а мутантный ген сцеплен с Х-хромосомой. Семейный анамнез имеют примерно 60% больных с тестикулярной феми­низацией и синдромом Рейфенштейна и отдельные больные с синдромом мужского бес­плодия. Считают, что при отсутствии семейного анамнеза случаи заболевания обусловле­ны новыми мутациями.

Динамика гормонов при всех синдромах нарушения рецепторов андрогенов сходна. Содержание тестостерона в плазме и скорость его продукции яичками в пределах нормы или повышены. Повышение скорости продукции тестостерона обусловлено высокой сред­ней концентрацией ЛГ в плазме, что в свою очередь объясняется нарушением механизма обратной связи вследствие резистентности гипоталамо-гипофизарной системы к действию андрогенов. Повышение содержания ЛГ определяет, вероятно, и увеличенную продукцию эстрогенов тестикулами (см. гл. 330). (У здоровых мужчин большая часть эстрогенов обра­зуется путем периферического превращения андрогенов крови, но при повышении уровняЛГ в плазме значительное количество эстрогенов секретируется в кровь непосредственно яичками.) Таким образом, резистентность к регулирующему секрецию ЛГ действию ан­дрогенов по механизму обратной связи приводит к повышению уровня ЛГ в плазме, а это в свою очередь обусловлнваег ускорение секреции как тестостерона, так и эстрадиола яич­ками. При удалении яичек содержание гонадотропинов возрастает еще больше, указывая на то, что секреция этих гормонов находится под частичным регуляторным контролем. Вероятно, в стабильных условиях и в отсутствие эффекта андрогенов секрецию ЛГ регули­руют только эстрогены, что вызывает повышение концентрации эстрогенов в плазме кро­ви у мужчин. Гормональные сдвиги при синдроме мужского бесплодия сходны с таковы­ми при других аномалиях рецепторов, по менее выражены. У некоторых больных с этим синдромом содержание ЛГ или тестостерона в плазме не повышается.

Феминизацию при описываемых нарушениях обусловливают два взаимосвязанных обстоятельства. Во-первых, андрогены и эстрогены на периферическом уровне обладают противоположными эффектами, и у здоровых мужчин вирилизация происходит при отно­шении андрогенов к эстрогенам 100:1 или выше; в отсутствие эффекта андрогенов дейст­вие эстрогенов на клетки не встречает сопротивления. Во-вторых, продукция эстрадиола превышает таковую у здоровых мужчин (хотя она и меньше, чем у здоровых женщин). Различная степень резистентности к андрогенам вместе с различной степенью повышения продукции эстрадиола и объясняет отличие признаков нарушения вирилизации и усиле­ния феминизации при четырех клинических синдромах.

Любой из этих четырех синдромов связан с патологией рецепторов андрогенов. Вна­чале было показано, что в культурах фибробластов кожи некоторых больных с полной тестикулярной феминизацией почти совершенно отсутствует высокоаффинное связывание дигидротестостерона. Затем удалось установить, что у других больных с полной тестику­лярной феминизацией, равно как у лиц с неполной тестикулярной феминизацией, синдро­мом Рейфенштейна и синдромом мужского бесплодия, имеют место либо снижение коли­чества внешне нормальных рецепторов, либо качественные изменения рецепторов андро­генов.

Резистентность при наличии рецепторов. Разновидность резистен­тности к андрогенам, которая, по-видимому, не связана ни с дефицитом 5a-редуктазы, ни с нарушением рецепторов андрогенов, впервые была обнаружена в семье с синдромом тес­тикулярной феминизации. Затем были описаны больные с различными фенотипами — от неполной тестикулярной феминизации до синдрома Рейфенштейна. Гормональные сдви­ги в этих случаях сходны с таковыми при патологии рецепторов. Природа молекулярного нарушения у таких больных остается неясной. Синдром мог бы быть связан с настолько тонкими аномалиями рецепторов андрогенов, что их не удается обнаружить обычными методами. Если же дефект действительно локализуется дистальнее рецептора, то он мог бы заключаться в неспособности клеток генерировать специфические информационные РНК или в нарушении процессинга РНК. На самом деле это заболевание может представить собой гетерогенную группу молекулярных нарушений. Лечение больных зависит от ихфенотипа.

Синдром персистенции мюллеровых протоков. Пораженные муж­чины имеют нормальный половой член, но, кроме того, маточные трубы с обеих сторон, матку, верхнюю часть влагалища и по-разному развитые семявыносящие протоки. Боль­ные часто обращаются к врачу по поводу паховой грыжи, в которой находится матка; нередко обнаруживается и крипторхизм. Семейный анамнез в большинстве случаев неинформативен, но описано несколько пар сиблингов, у которых данный синдром должен был бы наследоваться либо как аутосомно-рецессивная, либо как сцепленная с Х-хромосомой рецессивная мутация. Поскольку наружные половые органы хорошо развиты и в пубер­татном возрасте происходит нормальная маскулинизация больных, полагают, что на кри­тической стадии половой дифференцировки яички вырабатывают нужное количество ан­дрогенов. Однако регрессии мюллеровых протоков не происходит, что можно объяснить неспособностью яичек плода продуцировать вещество, ингибирующее мюллеровы прото­ки, несвоевременной продукцией этого вещества или неспособностью тканей реагировать на этот гормон. Чтобы свести к минимуму опасность возникновения опухоли и сохранить вирилизацию, следует производить одномоментную или поэтапную орхиопексию. Злока­чественные новообразования матки или влагалища не описаны, и, поскольку семявынося­щие протоки тесно ассоциированы с широкими связками, матку и влагалище во время операции трогать не нужно, чтобы избежать травмы семявыносящих протоков и тем са­мым сохранить возможную фертильность.

Дефекты развития мужских половых органов. Гипоспадия. Гипоспадия —это врожденная аномалия, при которой уретра открывается по средней ли­нии вентральной поверхности полового члена между нормальным расположением отверс­тия уретры и промежностью. Данный порок развития часто сопровождается той или иной степенью вентрального подтягивания и изгиба полового члена (патологическая эрекция); в США встречается у 0,5—0,8% новорожденных мальчиков.

Гипоспадию обычно подразделяют в зависимости от места расположения отверстия уретры — на головке полового члена, его теле или в промежностно-мошоночной области. Поскольку развитие полового члена опосредуется андрогенами, предполагают, что гипоспадия связана с каким-то ранним нарушением образования или действия андрогенов в процессе эмбриогенеза. Действительно, гипоспадия встречается при большинстве наруше­ний мужской половой дифференцировки. Иногда этот порок развития вызван приемом матерью на ранних стадиях беременности прогестиновых препаратов. В настоящее время известны причины (дефекты одиночного гена, хромосомные аномалии и прием матерью фармакологических средств) примерно 25% случаев гипоспадии, а причины большинства из них остаются неизвестными. Лечение хирургическое.

Крипторхизм. Нормальный процесс опущения яичек — это. вероятно, хуже все­го изученный аспект мужской половой дифференцировки как в отношении природы сил, вызывающих перемещение яичек, так и гормональных факторов, регулирующих этот про­цесс. С анатомических позиций опущение яичек можно разделить на три стадии: 1) тран­сабдоминальное их перемещение от места образования над почками к паховому кольцу;

2) формирование отверстия в паховом канале (вагинальный отросток), через которое яич­ки покидают брюшную полость; 3) прохождение яичек через паховый канал в мошонку. Весь этот процесс занимает более 6—7 мес беременности, начинаясь примерно на 6-й неде­ле и не заканчиваясь полностью у некоторых здоровых мальчиков даже к моменту рожде­ния. Если андрогены и принимают участие в этом процессе, они, по-видимому, не являют­ся единственными гормонами, обусловливающими нормальное опущение яичек. Если ка­кой-либо из перечисленных выше процессов не произойди, это может привести к неопу­щению одного или обоих яичек (что встречается у 3% доношенных новорожденных маль­чиков и у 30% недоношенных плодов мужского пола). Крипторхизм делится на интрааб­доминальный, ретрактильный (периодическое втягивание яичек в паховый канал), обструк­тивный (постоянное расположение яичек в паху) и высокий мошоночный. У большинства больных отмечают ретрактильный крипторхизм, при котором в первые 6 нед — 3 мес жиз­ни происходит постепенное опущение яичек, так что в позднем подростковом возрасте па­тология сохраняется лишь у 0,6—0,7% больных, которым и требуется искусственное низве­дение тестикул.

После полового созревания неопущенное яичко функционирует плохо, но неизвестно, до какой степени неопущение является результатом, а до какой — причиной нарушения тестикулярной функции. Предложены две основные теории возникновения крипторхизма — недостаточное интраабдоминальное давление и недостаточная эндокринная функ­ция яичек в плане либо синтеза тестостерона, либо образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки. Действительно, врожденные пороки, приводящие к недостаточности интраабдоминального давления или развития самих яичек, могут сопровождаться крипторхизмом. Как и в случае гипоспадии, однако, известные причины крипторхизма лежат в основе лишь небольшой части случаев, а причины большинства остальных еще предстоит выяснить. Имеют значение два осложнения крипторхизма; при температуре брюшной по­лости сперматогенез не происходит, и поэтому, чтобы обеспечить возможную фертильность, коррекцию процесса необходимо осуществлять по возможности рано. Однако то обстоя­тельство, что мужчины, леченные по поводу как одностороннего, так и двустороннего крип­торхизма, часто бесплодны, свидетельствует о том, что неопущение яичек обычно является следствием, а не причиной нарушения их функции. Отмечается также высокая частота зло­качественного перерождения неопущенных яичек, и поэтому во всех этих случаях следова­ло бы прибегать к хирургическому вмешательству (см. гл. 297).

ГЛАВА 334. МНОЖЕСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

Р. Нэйл Шимке (R. Neil Schimke)

Множественная гипер- или гипофункция эндокринных желез может быть обусловле­на не только первичной патологией гипоталамо-гипофизарной оси, но и другими причи­нами. Некоторые, пусть и редкие виды патологии, поражающие одновременно многие эндокринные железы, наследуются, и поэтому их значение выходит за рамки, определяе­мые только распространенностью.

Дата добавления: 2014-11-20