Базисные антиревматоидные препараты 1 страница

К базисным (длительно действующим) препаратам для лечения больных ревматоидным артритом относится химически гетероген­ная группа лекарств, имеющих перечисленные ниже общие тера­певтические особенности. Эти особенности включают весьма мед­ленное развитие лечебного действия, возможность выраженного подавления клинических и лабораторных (в том числе иммунологических) проявлений болезни, замедление темпов суставной де­струкции, сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в те­чение нескольких месяцев после отмены препарата. Последнее свойство в основном связано с длительной (иногда многомесячтой) кумуляцией лекарств в организме, которая повинна также в частых и серьезных побочных эффектах, свойственных базисным препаратам.

Своеобразием длительно действующих препаратов служит опосредованность их противовоспалительного эффекта. Прямого воз­действия на воспалительный процесс большинство из них практи­чески не оказывает. Поэтому можно полагать, что эти лекарства влияют в основном на патогенетические факторы иммунного воспа­ления, что в итоге приводит к его торможению. Общим показанием к их назначению является активный ревматоидный артрит, течение которого не контролируется НПВП.

К рассматриваемой группе относятся препараты золота, D-пеницилламин, левамизол, хинолиновые производные, иммунодепрессанты и некоторые сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салазопиридазин). Механизм из действия при воспалительных заболеваниях и, в частности, у больных ревматоидным артритом окончательно не выяснен. Интересно, что лечебный эффект при ревматоидном артрите для большинства этих лекарств был обна­ружен случайно либо в результате назначения, базировавшегося на неверных предпосылках.

В начальный период лечения, когда эти лекарства лишь накап­ливаются в организме и еще не дают эффекта, их комбинируют с быстро действующими НПВП (ортофен, индометацин и т.д.), а при необходимости — с небольшими дозами преднизолона. Лече­ние всеми длительно действующими препаратами обычно начинают в стационаре, а далее проводят в амбулаторных условиях. Оно дол­жно осуществляться под постоянным врачебным контролем с пе­риодическими осмотрами больных и регулярными анализами крови (в том числе на содержание тромбоцитов) и мочи. Больного обя­зательно предупреждают, что при первом подозрении на побочное действие лекарства необходимо прекратить его прием и сразу же обратиться к врачу.

При непереносимости одного из рассматриваемых препаратов или установлении его неэффективности (на что обычно требуется 3—4 мес) препарат заменяют длительно действующим средством другого класса.

По выраженности лечебного эффекта при ревматоидном артри­те на первом месте стоят препараты золота (кризанол) и иммунодепрессанты. D-пеницилламин и левамизол уступают им и оказывают более серьезное побочное влияние (особенно ле­вамизол).

Сульфаниламидные препараты по выраженности лечебного действия приблизительно равны D-пеницилламину или несколько превосходят его; кроме того, они лучше переносятся. Наименее эффективны при ревматоидном артрите, по-видимому, хинолиновые препараты.

2.2.1. Препараты золота

Препараты золота — лучшие из длительного действующих средств для лечения больных ревматоидным артритом. Их приме­нение (ауротерапия) при отсутствии явных противопоказаний по­казано по существу каждому больному активным ревматоидным артритом, если предшествующая терапия НПВП не дала эффекта. Среди длительно действующих антиревматоидных средств золото является препаратом выбора, давая значительное улучшение или ремиссию не менее чем у 70—80% больных, которые хорошо пе­реносят его. Ауротерапия особенно показана больным с быстрым прогрессированием болезни, ранним развитием костных эрозий и высоким титром ревматоидного фактора (РФ). Хотя основным объектом действия золота считается активный синовит,, оно оказы­вает лечебное действие и на внесуставные проявления, в частности уменьшает число и размеры ревматоидных узелков. Клиническое улучшение наступает у больных ревматоидным артритом любого возраста (в том числе у детей) и при любой длительности и стадии болезни, хотя эффективность, естественно, выше при раннем на­значении ауротерапии, поскольку на исходы воспалительного про­цесса (стойкие деформации, фиброзные контрактуры) она не ока­зывает влияния. Вопреки прежним сомнениям, препараты золота показаны также больным ревматоидным артритом, сочетающимся с синдромом Шегрена, и при синдроме Фелти.

Ауротерапия с успехом применяется также при псориатическом артрите и хроническом течении синдрома Рейтера, хотя при этих заболеваниях не проводилось столь строгих клинических ис­следований, как при классическом ревматоидном артрите.

Существует много препаратов золота с доказанной терапевти­ческой эффективностью. В нашей стране используется кризанол — масляная суспензия кальция ауротиопропанолсульфоната. Он вы­пускается в ампулах по 2 мл 5% раствора, содержащих в 1 мл 17 мг чистого золота. За рубежом наиболее популярен миокризин — натриевая соль ауротиояблочной кислоты, выпускаемый в ампулах по 20 и 50 мг, в которых содержится соответственно 10 и 25 мг золота. Как кризанол, так и миокризин назначают внутримышечно, хотя миокризин, будучи истинным раствором, может вводиться и внутривенно (этот метод введения, практиковавшийся ранее, в настоящее время практически не применяется).

За последние годы в практику внедрен первый препарат зо­лота для приема внутрь—ауранофин (триэтилфосфин золота), выпускаемый в таблетках по 3 мг. В отличие от ранее известных соединений золота, применявшихся в качестве лекарств, он спо­собен всасываться из пищеварительного тракта.

Фармакокинетика препаратов золота изучена в основном на примере миокризина. Установлено, что золото длительно кумулируется в организме человека. Так, после однократного введения 50 мг миокризина (25 мг металлического золота) концентрация золота в плазме через 15—30 мин достигает 4—7 мкг/мл, через 36—48 ч снижается до 50% от этой величины и затем остается на одинаковом уровне в течение 7—10 дней, после чего постепенно снижается. При еженедельных повторных введениях той же дозы миокризина средний уровень золота в плазме после каждого из них повышается в сроки до 4—5 нед, после чего становится отно­сительно стабильным (независимо от числа последующих инъек­ций) с индивидуальными колебаниями от 3 до 5 мкг/мл.

Золото накапливается в органах макрофагальной (ретикулоэндотелиальной) системы и в синовиальной оболочке суставов, где сохраняется длительное время. Даже через несколько месяцев по­сле однократного введения золото может быть обнаружено в орга­низме.

Несмотря на ряд попыток установить определенные клинико--фармакокинетические параллели при лечении препаратами золота, почти все исследователи пришли к выводу об отсутствии зависимо­сти между концентрацией золота в плазме и его лечебным эффек­том, так же как между концентрацией и побочным действием. Предсказать терапевтическое влияние или риск осложнений по концентрации золота невозможно. Золото выделяется с мочой и испражнениями.

Механизм действия препаратов золота до последнего времени считался неустановленным, и лишь недавно представления о нем начали складываться в относительно стройную систему. В экспери­ментальных исследованиях прежних лет имеются данные об угне­тающем влиянии на активность комплемента, синтез простагландинов и ряда лизосомальных ферментов, фагоцитарную и хемотаксическую активность нейтрофилов, что, казалось бы, могло приво­дить к антивоспалительному эффекту. Однако в действительности непосредственного противовоспалительного действия препараты золота не оказывают, хотя могут, по-видимому, опосредованно влиять на клеточную фазу воспаления за счет торможения мигра­ции клеток в воспалительный очаг. Кроме того, отмеченные выше механизмы, даже если они подтвердятся в клинических условиях, не могут объяснить ряд особенностей лечебного эффекта золота и прежде всего — медленное развитие улучшения. В эксперименте показано стабилизирующее влияние препаратов золота на колла­ген, что теоретически могло бы приводить к повышению стойкости этого белка.

Поскольку ауротерапия при ревматоидном артрите, как и успешное назначение других базисных препаратов, часто приводит к снижению уровня РФ и различных классов иммуноглобулинов, постоянно обсуждался вопрос об иммунотропном влиянии препа­ратов золота в качестве основы их лечебного эффекта. В частно­сти, высказывалось мнение об изменении препаратами золота структуры IgG таким образом, что он перестает индуцировать вы­работку соответствующего аутоантитела (т. е. РФ). Полагали так­же, что применяемые в ревматологии соединения золота способны связываться с SH-группами белков, в том числе антител, делая их биологически неактивными. Ряд полученных в экспериментальных условиях сведений об иммунной активности противоречивы. Так, имеются данные о том, что золото дает положительный эффект при такой признанной модели иммунного воспаления, как адъювантный артрит у крыс. В то же время у морских свинок и крыс не отмечено влияния препаратов золота на иммунные реакции замед­ленного типа и продукцию антител.

Лишь за последние годы были получены серьезные доказатель­ства влияния золота на иммунную систему. Большое значение в этом отношении имели работы, показавшие, что золото тормозит активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, вызванную влиянием антигенов и митогенов. В данной системе для активации Т-лимфоцитов требуются не только соответствующие антигены (либо митогены), но и моноциты (макрофаги), которые в отличие от лимфо­цитов при этом не пролиферируют. Поэтому оказывается возмож­ным раздельно оценить роль обоих видов клеток в реализации ко­нечного эффекта этого взаимодействия, которое является моделью начального этапа иммунных реакций целостного организма.

Оказалось, что торможение пролиферации Т-лимфоцитов под воздействием препаратов золота вызвано только его тормозящим влиянием на функцию моноцитов. Жизнеспособность последних при этом не страдает. Какого-либо заметного влияния на функцию и тем более структуру собственно Т-лимфоцитов при этом не про­исходит.

Поскольку моноциты принимают активное участие не только в иммунных реакциях, приводящих к развитию воспаления, но и в собственно воспалительном процессе, то очень важно, что соответ­ствующая функциональная активность этих клеток также подавля­ется золотом. Так, препараты золота угнетают фагоцитоз и пиноцитоз моноцитов, их хемотаксис и синтез ими второго компонен­та комплемента под влиянием лимфокинов. Важно отметить, что тормозящее действие на функцию моноцитов свойственно как препаратам, вводимым парентерально, так и ауранофину. Такое влияние прослеживается не только в исследованиях in vitro, но и как результат ауротерапии у животных и человека. В частности, у больных ревматоидным артритом после назначения препаратов золота снижается исходно повышенная фагоцитарная активность моноцитов периферической крови. То же наблюдается в результате применения золота крысам, у которых, кроме того, заметно ослаб­ляется способность моноцитов мигрировать в очаг воспаления.

Особый тропизм золота именно к моноцитам подтверждается его преимущественным накоплением в органах, особенно богатых этими клетками. После ауротерапии больных ревматоидным арт­ритом при электронно-микроскопическом анализе обнаруживают избирательную локализацию частиц золота в фаголизосомах («ауросомах») моноцитов (в частности, в воспаленной синовиальной обо­лочке). Примечательно, что при инкубации мононуклеаров перифе­рической крови человека с препаратами золота аналогичные ауросомы развиваются только в моноцитах, но не в лимфоцитах.

Таким образом, весьма вероятно, что благодаря тормозящему влиянию на функцию моноцитов препараты золота угнетают им­мунные реакции и хронический ревматоидный воспалительный процесс, т. е. дают иммунодепрессивный и опосредованный антивоспалительный эффект. Поскольку моноциты — долгоживущие клетки, изложенная концепция объясняет медленное развитие те­рапевтического эффекта золота.

Лечение начинают с одной или нескольких пробных инъекций небольших доз — 0,5—1 мл 5% раствора кризанола с интерва­лом 7 дней, а затем переходят на одно еженедельное введение 2 мл 5% раствора кризанола в течение 7—8 мес. После этого при хорошей переносимости и достижении убедительного улучшения интервалы между инъекциями увеличивают до 2 нед. Если в тече­ние следующих 3—4 мес признаки улучшения или ремиссии сохра­няются, интервалы между инъекциями можно увеличить до 3 нед. Более редкие инъекции, несмотря на имеющиеся рекомендации (1 раз в 4 нед и реже), по-видимому, нецелесообразны, так как при этом через 3—5 мес сравнительно часто наблюдаются реци­дивы.

Поддерживающая терапия кризанолом с введением его 1 раз в 3 нед при хорошей переносимости проводится практически посто­янно. Прежние соображения о рациональности курсового лечения (до получения больным 1—2 г чистого золота) оказались непра­вильными, поскольку после завершения курса закономерно возни­кали рецидивы (обычно через несколько месяцев, иногда через 1 год и позже). Это обстоятельство необходимо иметь в виду и потому, что при возобновлении ауротерапии в связи с рецидивами обычно наблюдаются худшие результаты, чем при первом назначе­нии. Если в период поддерживающей терапии появляются первые признаки обострения, необходимо вновь перевести больного на бо­лее частые инъекции.

Миокризин назначают аналогичным образом; пробная доза обычно составляет 20 мг, лечебная — 50 мг. Считают, что при от­сутствии эффекта в течение 4 мес целесообразно увеличить еже­недельную дозу до 100 мг. Если такая доза через несколько недель не приведет к улучшению, миокризин следует отменить. Столь же длительно применяют и ауранофин в суточной дозе 6 мг.

Необходимо помнить, что первые признаки улучшения появля­ются поздно — иногда через 3—4 мес непрерывной ауротерапии. Поэтому больной должен быть настроен на очень медленное раз­витие эффекта и не прекращать лечение преждевременно. Улучше­ние у ряда больных достигает степени истинной ремиссии с исчезновением болей и других признаков артрита, нормализацией СОЭ, резким снижением титра РФ, возможностью отмены приме­нявшихся ранее НПВП и преднизолона.

Терапевтический эффект ауранофина ниже, чем препаратов зо­лота, применяемых парентерально. Поэтому при прочих равных условиях и доступности различных лекарств ауротерапия может быть начата с ауранофина, а при его неэффективности продолже­на с помощью кризанола или миокризина. Очень важно, что длительное применение препаратов золота способно затормозить прогрессирование ревматоидного артрита, а в отдельных случаях при эрозивном процессе в костях приводит даже к восстановлению костной структуры.

Наиболее частые осложнения — аллергические зудящие сыпи, часто сочетающиеся с эозинофилией и нарастанием уровня IgE. «Золотой» дерматит чаще исчезает через несколько дней (особен­но на фоне антигистаминных препаратов), но может длиться 1— 2 мес, а иногда 1 год и более. Инсоляция способна усилить его проявления. К осложнениям относятся также стоматиты и конъ­юнктивиты.

Весьма редко встречаются алопеция, металлический привкус во рту и не имеющие клинического значения небольшие отложения золота в роговице и хрусталике.

Нередко лечение золотом приводит к протеинурии, которая при ее игнорировании и продолжении терапии может смениться явным нефротическим синдромом. Ауротерапию можно продол­жать, если количество белка в моче не превышает 0,1 г/л, а эри­троцитов — 5—10 в поле зрения.

При превышении этих показателей препарат временно отме­няют, а после нормализации анализов мочи прием возобновляют в меньшей дозе либо с увеличенными интервалами. Если эти изме­нения возникают вновь, ауротерапию отменяют. При развитии нефротического синдрома или стойкой значительной протеинурии целесообразен прием преднизолона (начиная с 30—40 мг/сут), по­скольку в основе таких почечных поражений, проявляющихся мембранозньш гломерулонефритом, предполагается отложение в клубочках комплемента и иммунных комплексов, в которых анти­геном служит соединение золота с белком. Прогноз при этой почечной патологии хороший.

Редко встречаются тяжелые гематологические осложнения: тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия. Последняя развивается очень редко, но чрезвычайно опасна и у ряда больных приводит к смерти.

У некоторых больных после инъекций миокризина и очень ред­ко кризанола развивается временное (в течение нескольких дней) усиление скованности, слабости, боли в суставах и мышцах и даже припухлости суставов. Возникающую после инъекций миокризина так называемую нитритоидную реакцию (покраснение лица, голо­вокружение, снижение АД) связывают с влиянием не собственно препарата, а растворителя; у лиц пожилого возраста она может способствовать развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Прочие побочные явления описывались настолько редко, что их связь с ауротерапией не представлялась убедительной. К ним от­носятся симптомы тяжелого энтероколита, ирит, периферическая невропатия (которая при ревматоидном артрите может быть про­явлением основного заболевания), энцефалит, почечный диабет, диффузный легочный фиброз. Гепатотоксичность препаратов золо­та, по-видимому, сильно преувеличена. Существуют редкие описания холестатической желтухи, которая быстро проходила после отмены препарата и назначения преднизолона.

Мы наблюдали 3 случая развития herpes zoster на фоне лечения кризанолом, что может рассматриваться как косвенное доказатель­ство иммунодепрессивного эффекта ауротерапии.

Переносимость ауранофина по сравнению с препаратами, при­меняемыми парентерально, значительно лучше. Серьезные ослож­нения, в частности почечные, встречаются гораздо реже. Наиболее частые побочные эффекты при приеме ауранофина — диспепсиче­ские явления, диарея.

Для лечения осложнений ауротерапии показано применение донаторов сульфгидрильных групп, в частности унитиола по 5 мл 5% раствора внутримышечно, но их значение, по-видимому, силь­но преувеличено. При развитии тяжелых аллергических синдро­мов типа распространенного дерматита с упорным зудом и высо­кой лихорадкой с успехом применяют преднизолон (от 15 до 60 мг/сут).

У отдельных больных с нетяжелыми аллергическими реакци­ями (легкие дерматит или стоматит) нам удавалось добиться хо­рошей последующей переносимости кризанола после возобновле­ния его назначения по десенсибилизирующей схеме: в малых и постепенно нарастающих дозах (1 раз в неделю, начиная с 0,1— 0,2 мл 5% раствора).

Противопоказания к назначению ауротерапии: признаки по­ражения почек и паренхимы печени, выраженные гемоцитопении и беременность, хотя достоверных доказательств отрица­тельного влияния препаратов золота на плод нет. Во время лакта­ции золото обнаруживается в молоке, но в очень незначительных количествах.

Необходимо иметь в виду, что при серонегативном ревматоидном артрите переносимость препаратов золота почти всегда плохая [Гроппа Л. Г., 1987].

С определенной осторожностью (в частности, начиная с мень­ших доз — 0,5 мл 5% раствора) следует применять препараты зо­лота у лиц, в прошлом склонных к выраженным аллергическим реакциям.

2.2.2. D-пеницилламин

D-пеницилламин (купренил, троловол, металкаптаза, дистамин и др.) представляет собой b,b-диметилцистеин и является одним из продуктов гидролиза пенициллина. Механизмы его терапевтиче­ского эффекта при ревматоидном артрите пока выяснены не пол­ностью, хотя установленные в экспериментальных условиях биоло­гические свойства D-пеницилламина весьма многообразны: тормо­жение синтеза коллагена, повышение диссоциации крупномолекулярных белковых комплексов, угнетение ряда ферментов, участие в реакциях сульфгидрильнодисульфидного обмена. Препарат свя­зывает ионы многих металлов (наиболее стойкие комплексы образуются с ионами ртути, свинца, никеля и меди). В соответствии с этим препарат успешно применяется при отравлениях ртутью и свинцом и у больных болезнью Вильсона—Коновалова, при кото­рой основное значение приобретает связывание меди. С железом он образует менее стойкие комплексы и не уменьшает ни запасов железа в организме, ни уровень сывороточного железа. Кальций D-пеницилламином не связывается. Имеется ли связь перечислен­ных свойств препарата с его лечебным действием при ревматоидном артрите, остается неизвестным.

Непосредственного противовоспалительного действия он не оказывает.

Наблюдаемое уменьшение титра РФ после лечения D-пеницилламином и вызываемое последним снижение стабильности некото­рых белковых молекул привело ряд авторов к предположению о том, что терапевтический эффект препарата зависит от прямого расщепления или торможения синтеза РФ. Это мнение, однако, опровергается тем, что терапевтические концентрации D-пеницилламина в биологических жидкостях в сотни раз меньше, чем необ­ходимые для диссоциации РФ. Кроме того, титр РФ нередко оста­ется сниженным в течение нескольких месяцев после отмены пре­парата, что исключает его прямое воздействие на молекулу иммуноглобулина и указывает на опосредованное влияние, отмечамое только у больных с клиническим улучшением.

Ранние экспериментальные исследования влияния D-пеницилламина на иммунную систему были очень разноречивыми. По дан­ным разных авторов, оказывалось, что препарат способен как повы­шать иммунные реакции, так и снижать их либо не оказывать заметного влияния. В качестве возможного доказательства иммуностимулирующего действия указывалось, что при длительном на­значении препарата обезьянам у них наблюдалась гиперплазия лимфоидной системы, хотя в действительности это может быть результатом иммунизации животных веществом, обладающим гаптенными свойствами (подобно описываемым ниже иммунопатологическим синдромам у человека при лечении D-пеницилламином). Некоторые экспериментальные работы довольно определенно ука­зывают на его умеренное иммунодепрессивное действие. В част­ности, I. Hunneyball и соавт. (1978) показали, что длительное на­значение D-пеницилламина кроликам приводит к значительному снижению гуморальных и клеточных иммунных реакций. Наиболее интересны исследования эффекта препарата на митогенную стиму­ляцию лимфоцитов, в которой участвуют как собственно Т-лимфоциты, так и моноциты. Было установлено, что D-пеницилламин тормозит эту реакцию за счет угнетающего влияния на Т-хелперы (в отличие от препаратов золота, оказывающих суммарный ингибирующий эффект благодаря избирательному влиянию на функ­цию моноцитов). На функцию моноцитов и В-клеток он заметно не действует. Для реализации иммунодепрессивного эффекта D-пеницилламина в рассмотренной системе необходимо присутст­вие ионов меди. Препарат выпускается в виде таблеток или капсул по 150, 250 и 300 мг и назначается только внутрь (желательно после еды) в один или несколько приемов. Его фармакокинетика изучена срав­нительно плохо. Считается, что из кишечника всасывается 60—70% принятого пеницилламина. Около 35% несвязанного препа­рата циркулирует в биологических жидкостях, причем часть его оказывается связанной с тканями, откуда постоянно пополняется содержание в сыворотке крови. Выделяется с калом (прежде всего невсосавшаяся часть) и с мочой в виде метаболитов и комплексов с цистеином и медью.

D-пеницилламин в ревматологии применяют в основном при активном ревматоидном артрите. Дополнительными показаниями ряд исследователей считают наличие высокого титра РФ, ревматоидных узелков, васкулитов, синдрома Фелти, ревматоидного пора­жения легких.

Имеются сообщения о лечебном эффекте D-пеницилламина при ревматоидном артрите у детей. Сообщалось даже о возможно­сти восстановления структуры кости у детей с серопозитивным вариантом заболевания.

Начальная суточная доза у больных ревматоидным артритом, как правило, составляет 300 мг. При отсутствии лечебного эффек­та она каждый месяц повышается на 150 мг, составляя, таким об­разом, 450—600 мг. Если в период приема определенной дозы до­стигнуто клиническое улучшение, то в дальнейшем повышать ее не следует. Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг. Прежние схемы лечения с использованием больших доз (до 1200—2000 мг) теперь не используются, так как результаты длительного применения D-пеницилламина по 600 и 1200 мг/сут оказались одинаковыми, а число осложнений с увеличением дозы заметно возрастает. В последние годы появилась тенденция прово­дить терапию необычно малыми дозами — по 50—150 мг/сут.

В случае успешной терапии улучшение обычно наступает через 1 ½ —3 мес, реже — в более ранние сроки. Больным с явным ле­чебным эффектом и хорошей переносимостью D-пеницилламин следует назначать длительно, а при развитии устойчивой клиниче­ской ремиссии нужно попытаться уменьшить дозу. Отсутствие эф­фекта в течение 4—5 мес побуждает отменить препарат.

По частоте развития улучшения (и тем более ремиссии), его выраженности и длительности D-пеницилламин заметно уступает препаратам золота. Кроме того, D-пеницилламину нередко свой­ственна так называемая вторичная неэффективность: развившееся в первый период улучшение в последующем сменяется стойким обострением ревматоидного процесса, несмотря на продолжаю­щуюся терапию.

В связи с этим мы за последние годы сравнительно редко используем D-пеницилламин при ревматоидном артрите, назначая этот препарат только в тех случаях, когда невозможно применение кризанола.

Препарат с успехом применяют также для длительного лечения кожных поражений у больных системной склеродермией. По-видимому, единичные сообщения 50-х годов о лечебном эффекте пени­циллина при склеродермии объясняются тем, что в действительно­сти терапевтическое действие у соответствующих больных оказы­вал D-пеницилламин — один из метаболитов пенициллина. Склеродермические поражения внутренних органов поддаются терапии D-пеницилламином значительно хуже, а у ряда больных прогрес­сируют на фоне его назначения.

Побочные реакции терапии встречаются в 30—40% случаев и часто бывают серьезными. К ним относятся аллергические зудя­щие сыпи и поражения слизистых оболочек, тошнота, рвота, поте­ря аппетита, извращение вкусовых ощущений, признаки гиповита­миноза В₆, холестатическая желтуха, симптомы поражения почек (прежде всего протеинурия, реже микрогематурия, у отдельных больных явный нефротический синдром), выраженные цитопении (до развития агранулоцитоза и аплазии костного мозга), редко алопеция и доброкачественное увеличение молочных желез. Име­ются единичные наблюдения тяжелых аутоиммунных синдромов, напоминающих ревматоидный артрит, СКВ, миастению, синдром Гудпасчера. Вероятным механизмом их возникновения считают комплексирование D-пеницилламина в качестве гаптена с собст­венными компонентами — межэндотелиальным матриксом (при синдроме пемфигуса) и ацетилхолином (при миастении). Соче­тание разных аутоиммунных синдромов у одного больного привело к предположению о возможном «срыве» иммунной толерантности под влиянием этого препарата. Описаны также единичные случаи смертельного облитерирующего бронхиолита. При первых призна­ках осложнений (кроме расстройств вкуса, которые иногда про­ходят спонтанно через 5—6 нед на фоне продолжающегося лече­ния) препарат необходимо отменить.

Отмечено, что у лиц старше 60 лет переносимость D-пеницилламина хуже: в частности, депрессия костного мозга развивается чаще. Частота и тяжесть побочных явлений при назначении этого препарата зависят не только от дозы, но и от заболевания, по по­воду которого проводится терапия. Так, при ревматоидном артри­те осложнения более часты и серьезны, чем при болезни Вильсо­на — Коновалова, хотя для лечения последней D-пеницилламин применяется дольше и в больших дозах. Особенно плохо он пере­носится при серонегативном ревматоидном артрите.

Противопоказаниями к назначению D-пеницилламина служат заболевания почек, беременность и резко выраженные цитопении. Хотя существуют единичные описания врожденных дефектов, свя­зываемых с лечением матерей в период беременности, тератогенный эффект препарата не является облигатным. Среди 27 женщин, принимавших его по поводу ревматоидного артрита при цистинурии в течение всей беременности или в первом триместре, у 26 ро­дились нормальные дети, а у 1 новорожденного имелся небольшой дефект межжелудочковой перегородки [Lyie W., 1978]. При болез­ни Вильсона—Коновалова больные вообще не прекращают лечения во время беременности и рожают нормальных детей; в этот период рекомендуется лишь дополнительный прием витамина Be [Walshe J., 1977].

Непереносимость пенициллина не является истинным противо­показанием к назначению D-пеницилламина, но в отношении та­ких больных следует проявлять большую настороженность.

2.2.3. Хинолиновые препараты

Хинолиновые препараты (более точное название 4-аминохинолиновые препараты) включают хлорохин (делагил, хингамин, резохин) и плаквенил (гидроксихлорохин). Оба лекарственных сред­ства практически тождественны по механизму действия и терапев­тическому эффекту, но плаквенил обладает лучшей переноси­мостью.

Хинолиновые препараты дают очень мягкий иммунодепрессивный эффект, оказывающийся частным проявлением их более общего цитостатического действия. Последнее может отчасти объяснить также свойственное делагилу и плаквенилу слабое неспецифиче­ское противовоспалительное влияние (торможение клеточной, пролиферативной фазы воспаления), отличающее их от остальных групп длительно действующих антиревматоидных средств. Угнете­ние ими воспалительных реакций связывалось также со стабилиза­цией лизосомных мембран, конкуренцией с простагландинами за места связывания, связыванием свободных радикалов, взаимодей­ствием с сульфгидрильными группами белков, торможением фаго­цитоза и хемотаксиса нейтрофилов, угнетением активности ней­тральной протеазы и коллагеназы, содержащихся в ревматоидном паннусе. Эти свойства, однако, неадекватны крайне медленному развитию лечебного эффекта хлорохина и плаквенила. Цитостатический (и соответственно иммунодепрессивный) эффект хинолиновых средств зависит от нарушения ими нуклеинового обмена. Показано, что хлорохин активно связывается с ДНК и РНК, нару­шая их метаболизм и приводя к гибели клетки.

Дата добавления: 2014-11-20