Патогенез 2 страница

Существенно, что при РА не только хрящ, но и кость могут разрушаться на расстоянии от паннуса из-за влияния продуктов, вырабатываемых иммунокомпетентными и, возможно, синовиаль­ными клетками. L. Raisz и соавт. (1975) показали, что стимулиро­ванные в процессе иммунной реакции Т-лимфоциты вырабатывают остеокластактивирующий фактор, который повышает функцию ос­теокластов и тем самым увеличивает резорбцию кости. Выделение этого фактора усиливается под влиянием простагландинов, продук­ция которых при РА значительно повышается различными типами клеток: макрофагами, нейтрофилами, синовиоцитами, хондроцитами. Необходимо учитывать также, что резорбция кости может происходить за счет прямого действия макрофагов [Mundy G. et al., 1977], по-видимому, вследствие содружественного влияния коллагеназы и простагландина Е₂, одновременно вырабатываемых этими клетками.

Механизмы развития внесуставных проявлений РА и прежде всего нечасто встречающегося васкулита связывают в первую оче­редь с гуморальными иммунными нарушениями. Эта точка зрения основывается на обнаружении в стенках поврежденных сосудов иммуноглобулинов и компонентов комплемента. Кроме того, у соот­ветствующих больных в крови часто обнаруживают умеренное снижение общей гемолитической активности комплемента (не­свойственное чисто суставным формам болезни), нарастание им­мунных комплексов, часто содержащих РФ, и иногда появление криоглобулинов.

Возникновение столь характерных для РА ревматоидных узел­ков рассматривается как местная реакция на отложение в данной области иммунных комплексов, содержащих РФ. Этому соответст­вует тот факт, что практически у всех больных с ревматоидными узелками в крови обнаруживают РФ. Считать ревматоидные узел­ки симптомом ревматоидного васкулита нет достаточных основа­ний, несмотря на их нередкое сочетание. По-видимому, правильнее полагать, что как узелки, так и васкулит являются нетождествен­ным отражением высокой иммунологической активности ревмато­идного процесса и поэтому часто встречаются у одного больного.

Обобщая изложенный материал, можно заключить, что ряд звеньев патогенеза РА выяснен вполне удовлетворительно. Во вся­ком случае реальное значение и достоверность этих патогенетиче­ских механизмов подтверждаются возможностью проведения успешных терапевтических мероприятий, основанных на вмеша­тельстве именно в эти механизмы. Сюда относятся иммунодепрессия, лимфоцитаферез, плазмаферез, в более частных проявлени­ях — торможение активности простагландинов, ингибиция кислородных радикалов и т. д. В то же время создание целостного представления о патогенезе РА и уточнение всех его закономер­ностей явятся, по-видимому, делом не столь близкого будущего.

3.2.1. Экспериментальные модели хронического артрита

В течение многих лет существовало мнение, что РА не только исключительно болезнь человека, но и не поддается даже прибли­женному экспериментальному моделированию. Со временем стало очевидным, что у животных могут быть вызваны различные модели хронического артрита, многие из которых обнаруживают некото­рые общие с РА клинические и морфологические черты. Более того, спонтанный хронический артрит у мышей линии MRL/1 оказался тождественным PA по наиболее существенным проявле­ниям, в том числе иммунологическим.

Анализ этих артритов у животных весьма полезен для объек­тивного суждения о патогенетических механизмах при воспали­тельных заболеваниях суставов у человека. Кроме того, данная патология у экспериментальных животных может быть адекват­ным объектом для предварительной апробации и сравнительной оценки различных методов антиревматической терапии.

Ниже рассмотрены наиболее существенные модели хроническо­го артрита у экспериментальных животных.

Адъювантный артрит развивается у крыс через 15—20 дней после подкожного введения классического адъюванта Фрейнда или его различных вариантов. Артрит длится в течение месяцев и поражает несколько групп суставов — в основном голеностопные и предплюсневые, несколько реже суставы пальцев и хвоста. Встре­чаются внесуставные проявления в виде увеита и баланита, что в определенном смысле позволяет рассматривать адъювантный артрит так же, как модель синдрома Рейтера. Гистологически ха­рактерны пролиферативный синовит, инфильтрация синовии нейтрофилами, лимфоцитами и особенно быстро пролиферирующими макрофагами, периостит; возможно развитие анкилозов голено­стопных и межпозвонковых суставов.

В патогенезе особая роль принадлежит клеточным иммунным реакциям. Адъювантный артрит может быть пассивно вызван у неиммунизированной здоровой крысы путем переливания ей жи­вых лимфоцитов из грудного протока, селезенки или лимфатиче­ских узлов больного животного. Весьма интересно, что удаление лимфоцитов из грудного протока, как и назначение антилимфоцитарного глобулина, приводит к уменьшению воспалительного про­цесса в суставах. Показательно также, что если в течение первых 5 дней после введения адъюванта Фрейнда удалить регионарные (по отношению к месту инъекции) лимфатические узлы, то артрит не развивается.

В то же время гуморальные иммунные реакции в отличие от РА отчетливо не выражены: уровень иммуноглобулинов не повы­шен, РА не обнаруживается.

Стрептококковая модель артрита вызывается у крыс однократ­ным внутрибрюшинным введением стерильного водного раствора фрагментов клеточной стенки стрептококка. В течение 2 дней пос­ле инъекции возникает острый артрит с последующим хрониче­ским течением и склонностью к ремиссиям. Характерны эрозив­ные изменения суставов и стойкие фиброзные контрактуры. Си­новиальная оболочка инфильтрирована макрофагами, лимфоцита­ми и нейтрофилами.

Основным патогенным фактором в развитии этого артрита при­знается комплекс пептидогликанов и полисахаридов. Полагают, что этот комплекс вызывает продукцию макрофагами веществ (возможно, типа интерлейкина-1), стимулирующих синовиальные клетки к выработке активатора плазминогена. Активированный плазмин в свою очередь активирует латентную коллагеназу и фактор Хагемана, что приводит к деградации хряща и синовиту. Действительно, у крыс с развившимся артритом в тканях сустава были обнаружены компоненты клеточной стенки стрептококка, ко­торые могли послужить пусковым фактором воспаления. Необхо­димо подчеркнуть в то же время, что в синовиальной жидкости больных РА и другими ревматическими заболеваниями подобные стрептококковые продукты не были найдены.

Антигенная модель артрита вызывается у кроликов путем одно­кратной подкожной сенсибилизации их белковым антигеном (фибрин, яичный альбумин, бычий сывороточный альбумин) и последующей — через 2—3 нед — инъекции этого антигена в один или несколько суставов. При этом артрит развивается только в тех суставах, в которые были сделаны разрешающие инъекции. При гистологическом исследовании обнаруживают гиперплазию синовиоцитов, инфильтрацию синовии плазматическими клетками и лимфоцитами наряду с образованием лимфоидных фолликулов с зародышевыми центрами, формирование паннуса и костных эро­зий.

Рассматриваемый тип экспериментального артрита характери­зуется значительным нарастанием местного синтеза иммуноглобулинов плазмоцитами воспаленной синовии, что определенно сбли­жает его с РА. У кроликов, однако, причиной этого является срав­нительно длительное сохранение антигена (чужеродного белка) в суставной полости; у больных РА аналогичный антиген не установ­лен. Оба заболевания имеют еще одну сходную черту — отложе­ние в поверхностных слоях суставного хряща иммуноглобулинов и СЗ (у животных при этом обнаруживают также соответствую­щий антиген). В развитии антигенного артрита определенное значение имеют и клеточные иммунные реакции. Так, синовиаль­ные тканевые культуры от кроликов с артритом почти в 80% слу­чаев вырабатывали один из типичных лимфокинов — фактор, тор­мозящий миграцию макрофагов, который часто обнаруживается и при РА; соответствующие культуры от больных подагрой (взя­той как пример неиммунного заболевания) продуцировали этот лимфокин только в 8%.

Коллагеновый артрит представляет собой экспериментальную модель, в которой в качестве антигена используется гомологичный или гетерологичный нативный коллаген II типа. Через 2 нед после подкожного введения его эмульсии в неполном адъюванте Фрейнда у 40% животных возникает артрит, продолжающийся до 2 мес и приводящий к деструктивным изменениям суставов, а также к стойким фиброзным контрактурам и костным анкилозам. Приме­чательно, что нативный коллаген I или III типа или денатурирован­ный коллаген II типа не способны вызвать артрит.

Заболевание сопровождается развитием как клеточных, так и гуморальных иммунных реакций по отношению к коллагену II ти­па. Артрит может быть пассивно вызван у неиммунизированных животных путем введения им лимфоидных клеток или сыворотки от больных особей. Основным патогенным фактором считаются антитела к коллагену II типа, относящиеся к классу IgG. Установ­лено, что уровень этих антител, как и чувствительность к развитию коллагенового артрита, контролируется генами иммунного ответа (1г), входящими в основной комплекс генов гистосовместимости и гомологичными человеческим генам локуса DR.

Рассматриваемая модель артрита представляет особый интерес в связи с тем, что у больных РА с наличием антигена HLA-DR4 также имеются признаки иммунной реакции относительно колла­гена (см. ниже).

Артрит у мышей линии MRL/1, несмотря на то что вначале его предполагали использовать как модель СКВ (в связи с наличием в крови антител к двуспиральной ДНК), является лучшей мо­делью РА. Его уникальная особенность в том, что у мышей данной линии он возникает спонтанно, а не вызывается искусственно.

Артрит развилается у животных в возрасте 3—4 мес, а в 5— б мес (незадолго до смерти) бывает ярко выраженным. В сустав­ном экссудате содержатся фибрин, нейтрофилы и лимфоциты;

происходит пролиферация синовиоцитов, синовия инфильтрирова­на лимфоцитами и плазматическими клетками. Характерны фор­мирование паннуса и эрозирование суставного хряща. С помощью электронной микроскопии обнаруживают тесный контакт макро­фагов с лимфоцитами и плазмоцитами, что наблюдается также у больных РА. Еще более существенно, что приблизительно у 30% мышей линии MRL/1 обнаруживают подкожные узелки, гистоло­гически аналогичные ревматоидным, у 75% — РФ класса IgM и у многих животных поражение экзокринных желез типа синдрома Шегрена. В крови находят иммунные комплексы IgG—IgGРФ, которые при РА часто сочетаются с васкулитом.

В то же время у мышей линии MRL/1 не удается вызвать коллагеновый артрит, и они не вырабатывают антител к коллагену.

Представляет несомненный интерес сравнение клинических, морфологических и иммунологических признаков рассмотренных артритов у экспериментальных животных и РА (табл. 3.1).

Из таблицы видно, что спонтанный артрит у мышей линии MRL/1 настолько близок по основным чертам РА, что может рас­сматриваться не только как модель хронического воспаления су­ставов, но и как модель именно РА. В то же время анализ искус­ственно созданных экспериментальных моделей артрита показыва­ет, что в основе их многих патологических проявлений, служащих одновременно и принципиальными чертами РА, лежит иммунный механизм. К этим проявлениям относятся хроническое (и нередко рецидивирующее) течение, возможность множественного пораже­ния суставов, инфильтрация воспаленной синовии иммунокомпетентными клетками, формирование паннуса, образование хряще­вых и костных эрозий, фиброзных контрактур и анкилозов. Обра­щает внимание, что данный клинико--морфологический симптомокомплекс развивается в ответ на введение различных веществ, обладающих антигенными свойствами или способностью усиливать иммунные реакции (адъювант Фрейнда). Своеобразно, что при всех моделях, кроме собственно антигенного артрита, не тре­буется ни классической иммунизации (используется всего одна инъекция), ни введения вещества непосредственно в сустав.

Таблица 3.1

Сопоставление принципиальных проявлений ревматоидного артрита и экспериментальных хронических артритов у животных (по R. Silver и N. Zvaifler, 1985)

Признаки	Артрит
ревматоидный	адъювантный	Антиген­ный	стрепто­кокковый	коллагеновый	у мышей линии MRL/1
Клинические
Спонтанность разви­тия	+	—	—	—	—	+
Периферический арт­рит	+	+	+	+	+	+
Спондилоартрит	—	+	—	—	—	—
Узелки	+	—	—	—	—	+
Синдром Шегрена	+	—	—	—	—	+
Увеит	—	+	—	—	—	—
Баланит	—	+	—	—	—	—
Морфологические
Синовит с инфильтра­
Цией мононуклеара
Ми	+	+	+	+	+	+
Паннус	+	+	' +	+	+	+
Костный анкилоз	+	+	+	—	+	—
Иммунологические
Ревматоидный фактор	+	—	—	—	—	+
Антитела к коллагену II типа	^±	+	—	—	+	———

В связи с этим особенности описанных выше артритов у животных могут быть использованы при анализе патогенеза РА, к чему мы будем обращаться в дальнейшем.

3.2.2. Иммуногенетика ревматоидного артрита

Роль наследственности в развитии РА признается в течение десятилетий. Первоначально это мнение базировалось как на от­дельных клинических наблюдениях, так и на целенаправленных семейных исследованиях.

J. Lawrence (1967) установил, что среди родственников боль­ных РА это заболевание, удовлетворяющее клиническим критери­ям, встречается в 2 раза чаще, чем в популяции, а при использова­нии также рентгенологических критериев — в 3 раза чаще. Учаще­ния случаев заболевания среди родственников пациентов с серонегативным РА не наблюдается. О существенной роли генетических факторов в развитии сер позитивного РА свидетельствует высокая частота его конкордантности среди близнецов, причем у монозиготных близнецов о гораздо выше (32%), чем у дизиготных (9%) [Lawrence 1970].

Супруги больных РА заболевают им не чаще, чем в контроле, что опровергает ведущую роль факторов внешней среды в его развитии.

Значение иммуногенетических факторов при РА впервые бы/ показано благодаря использованию смешанной культуры лимфоцитов. Явления, происходящие в этой культуре при смешении лимфоцитов от двух доноров (т.е. аллогенных лимфоцитов), объединяются понятием «реакция смешанных лимфоцитов» (РСЛ) и заключаются в стимуляции и пролиферации Т-лимфоцитов одного донора за счет стимулирующего влияния лимфоцитов второго донора и, соответственно, наоборот — Т-лимфоциты второго донора стимулируются лимфоцитами первого. Сущностью этой реакции является распознавание Т-лимфоцитами трансплантационных антигенов, которые представляют собой генетически детерминированные молекулы гликопротеидов, локализующиеся в клеточной мембране. Оказалось, что лимфоциты от больных РА в большин­стве случаев дают слабую РСЛ или вообще не обнаруживают вза­имного стимулирующего влияния, хотя в РСЛ с лимфоцитами здо­ровых лиц взаимное стимулирование происходит обычным образом [Astorga G., Williams R., 1969]. Этот факт давал основания для предположения об определенной иммуногенетической общности больных РА.

В дальнейшем было установлено, что больным серопозитивным РА свойственно частое сочетание с конкретным антигеном ком­плекса гистосовместимости — HLA — DR4 [Jaraquema D. et al., 1979]. Этот факт имеет особое значение, поскольку гены локуса DR, кодирующие образование соответствующих антигенов, яв­ляются человеческими аналогами известных генов иммунного от­вета у животных — генов, которые считаются ответственными за такие иммунорегулирующие функции, как взаимодействие Т и В-лимфоцитов, подавление иммунных реакций, пролиферация Т-лимфоцитов и синтез антител. Частота HLA — DR4 при серопозитивном РА, по данным разных авторов, колеблется от 35 до 70%, составляя чаще 50—55% (в общей популяции частота этого анти­гена около 20—25%). Существенно, что у больных серонегативным PA HLA — RD4 встречается не чаще, чем в контроле, свиде­тельствуя тем самым, что серопозитивный и серонегативный РА могут рассматриваться как разные заболевания. DR4 в некоторой степени определяет также аутоиммунные реакции по отношению к коллагену.

В семьях с двумя и более больными серопозитивным РА, каж­дый из этих больных имеет обычно один гаплотип DR4, т. е. из двух генов локуса DR, имеющихся у каждого человека, в боль­шинстве случаев только один оказывается DR4. Таким образом, в данном случае можно говорить о доминантном типе наследова­ния — наличие даже одного из двух генов данного локуса законо­мерно сочетается с большей частотой заболевания. В то же время у многих родственников больных РА, унаследовавших тот же гаплотип, заболевание не развивается, что указывает на существование других факторов (генетических или внешних, «средовых»), необ­ходимых для проявления болезни.

Наличие антигена DR4 у значительного числа больных серопозитивным РА отчасти объясняет отсутствие взаимного стимулиро­вания лимфоцитов этих больных в РСЛ, так как данный антиген воспринимается аллогенными клетками, содержащими его, как «свой». Это объяснение, однако, не является исчерпывающим, по­скольку у большинства рассматриваемых больных, как указыва­лось выше, локус DR представлен только одним геном DR4. Вто­рой ген данного локуса, отличный от DR4 (DR1, DR2 и т. д.) и обычно не совпадающий у разных пациентов с РА, кодирует на поверхности лимфоцитов образование соответствующих антигенов, которые, естественно, у разных больных оказываются различными и, казалось бы, должны вызывать стимуляцию Т-клеток в РСЛ. Поскольку этого в большинстве случаев не происходит, можно предполагать, что лимфоциты больных серопозитивным РА обла­дают пока не расшифрованным свойством тормозить активацию Т-клеток других пациентов с этим заболеванием. Интересно, что ревматоидные Т-лимфоциты слабо стимулируются также лимфо­цитами больных рассеянным склерозом, причем независимо от наличия конкретных антигенов группы DR.

Приведенные данные указывают на роль наследственных фак­торов в развитии серопозитивного РА. Однако конкретные пути, которыми реализуются эти факторы, и прежде всего HLA — DR4, пока неясны. R. Winchester (1981) указывает, что на данной иммуногенетической основе могут иметь значение 4 различных гипотетических патогенных механизма.

1. С геном DR4 сцеплен ген иммунного ответа, вызывающий нарушение толерантности к таким собственным антигенам орга­низма, как IgG и коллаген, в связи с чем по отношению к этим антигенам «запускается» аутоиммунный процесс.

2. Сцепленный с DR4 ген вызывает сниженную иммунную ре­акцию против чужеродных (бактериальных или вирусных) антиге­нов, что позволяет инфекции развиваться и сенсибилизировать организм больного.

3. Связанные с данным геном общие нарушения иммунной регуляции, вызывающие ослабление функции Т-супрессоров или повышение функции Т-хелперов (по сути дела это вариант первого механизма. — Я. С.).

4. Связанные с этим же геном нарушения клеточной диффе­ренциации, по отношению к которым иммунная патология раз­вивается вторично. Предполагается, в частности, что этот ген в от­вет на неспецифические стимулы может обусловить значительную гиперплазию и активацию макрофагов и синовиоцитов, которые также неспецифически привлекают в суставную полость и активи­руют Т и В-лимфоциты. Последние вырабатывают биологически активные вещества, вызывающие синовит.

Нетрудно заметить, что все перечисленные механизмы сугубо умозрительны и не имеют конкретных доказательств. Поэтому в настоящее время действительно научно обоснованной может счи­таться только собственно констатация конкретной иммуногенетической закономерности, свойственной серопозитивному РА, но отнюдь не те процессы, с помощью которых эта закономерность приводит к развитию болезни.

Дата добавления: 2014-11-20