Периодические изменения чувствительности к токсикантам

Содержание в стерильных условиях

Условия содержания экспериментальных животных

Питание

Количество и качество потребляемой пищи оказывают сложное влияние на чувствительность человека и животных к токсикантам. У лиц, находящихся на диете богатой белками, но бедной углеводами период полупревращения феназона уменьшается на 7 часов (с 16,2 до 9,5 часов), теофиллина с 8,1 до 5,2 часов. При переходе на диету с противоположным соотношением белков и углеводов в пище период полупревращения ксенобиотиков возрастает. Дефицит в пище белков и липидов приводит к снижению интенсивности метаболизма ксенобиотиков печенью. В этой связи токсичность веществ, подвергающихся в организме биоактивации, понижена у лиц находящихся на белковой диете. Содержание углеводов в потребляемой пище мало сказывается на интенсивности процесса метаболизма ксенобиотиков и на их токсичности.

Хроническое недоедание понижает резорбцию веществ в желудочно-кишечном тракте и скорость их метаболизма. Развивающаяся гипоальбуминемия приводит к снижению фракции веществ, связывающихся альбуминами плазмы крови. В итоге, элиминация токсикантов путем биотрансформации угнетается, но почечная экскреция проходит с большей скоростью.

Голод редуцирует активность энзимов печени, разрушающих чужеродные соединения. У крыс, уже через 16 часов голода отмечается отчетливое снижение активности процесса N-деметилирования ксенобиотиков, причем у самцов эффект выражен сильнее, чем у самок. Вероятно, в период голодания нарушается активирующее действие андрогенных гормонов на микросомальные энзимы.

В условиях эксперимента удалось установить, что токсичность веществ зависит от того, содержатся ли они изолированно или группой. Токсичность некоторых веществ, действующих на ЦНС, при изолированном содержании животных ниже (таблица 2).

Таблица 2. Токсичность некоторых веществ (мг/кг; через рот) для мышей при изолированном и групповом содержании

Вещества	Групповое содержание	изолированное содержание	ЛД50изол/ЛД50груп
Фенамин Кофеин Пикротоксин Мескалин Пентилентетразол Бемегрид	34 620 19 880 265 120	232 1200 30 1180 290 120	6,8 1,9 1,6 1,3 1,1 1,0

Иногда механизмы, лежащие в основе явления, затрагивают глубинные физиологические характеристики организма. Так, установлено, что при продолжительной изоляции мышей в хвостатом ядре мозга возрастает содержание дофаминергических рецепторов. Этим можно объяснить усиление двигательной активности животных и более высокую толерантность их к дофаминомиметикам (фенамин, кофеин, мескалин). Изоляция приводит также к уменьшению числа мест связывания серотонина в коре головного мозга, промежуточном мозге, коре мозжечка, что сопровождается усилением агрессивности. Количество ГАМК-рецепторов, через которые реализуется судорожная активность бициклофосфатов, норборнана, пикротоксина и др. в коре головного мозга уменьшается; количество рецепторов, через которые осуществляется этанол-потенцирующее действие бензодиазепинов и барбитуратов, снижается в промежуточном мозге и коре мозжечка.

Однако часто можно обнаружить и достаточно простые причины наблюдаемых эффектов. Например, при изолированном содержании животных выше теплоизлучение организма, а влажность окружающего воздуха ниже. Температурный режим и влажность среды, в свою очередь, могут оказывать существенное влияние на токсичность веществ, что подтверждается экспериментально. Так, ЛД₅₀ морфина сульфата при 19^О для животных (мыши) при изолированном и групповом содержании составляет 520 и 490 мг/кг соответственно; при 29^О - 434 и 368 мг/кг.

На групповых животных (крысы, мыши) неблагоприятным образом сказывается шум. Ограничение пространства и свободы движений действует на них как стрессорный фактор.

У животных, рожденных и выращенных в стерильных условиях, отсутствует кишечная флора. Это является причиной полного прекращения у них процессов внутрикишечного метаболизма ксенобиотиков, в частности деглюкуронидирования конъюгатов, и подавления внутрипеченочной циркуляции некоторых чужеродных веществ. Полагают, что этим можно объяснить значительное снижение (в сравнении с контролем) частоты появления опухолей кишечника и молочной железы, развивающихся при введении животным 3,2-диметил-4-аминофенола. В обычных условиях канцероген подвергается в печени N-гидроксилированию, а затем и глюкуронидированию. После попадания метаболита в кишечник с желчью происходит его расщепление под влиянием -глюкуронидазы кишечной флоры и образование исходного вещества, активно реабсорбирующегося слизистой ЖКТ. Длительная внутрипеченочная циркуляция диметил-аминофенола и, следовательно, продолжительное пребывание в организме, способствуют реализации канцерогенного действия токсиканта. У животных, содержащихся в стерильных условиях, внутрипеченочная циркуляция подавлена. Вследствие этого существенно ускоряется экскреция вещества из организма, снижается вероятность развития патологических процессов.

Многие биологические процессы, такие как синтез ДНК, РНК, белков, нейромедиаторов, активность энзимов, параметры гемодинамики, рН мочи, количество электролитов в моче, температура тела, количество форменных элементов в крови, гормональная активность, интенсивность обмена веществ и т.д. - постоянно, достаточно ритмично изменяются во времени. У человека и животных выявлено более 100 ритмических изменений различных характеристик и функций организма. Естественно, что чувствительность организма к токсикантам также постоянно изменяется.

Дата добавления: 2014-12-08